[發(fā)明專利]一種制備芒果苷元的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410137726.X
• 申請(qǐng)日: 2014-04-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103936707A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊健;劉漫;白飛;張楫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 昆明理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/86
• 分類號(hào): C07D311/86
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備芒果苷元的方法。

背景技術(shù)

芒果苷元，學(xué)名為1,3,6,7-四羥基雙苯吡酮，英文名為Norathyriol，是存在于芒果葉和扁桃葉中的藥理活性成分芒果苷的苷元，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示。

??現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，芒果苷元作為芒果苷的活性代謝產(chǎn)物，具有顯著的抗痛風(fēng)作用、降低動(dòng)物血糖作用、降尿酸作用、以及抗腫瘤活性；同時(shí)作為一種強(qiáng)效的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑，在有關(guān)蛋白酪氨酸磷酸酶1B功能異常的相關(guān)疾病如糖尿病、肥胖等代謝綜合癥治療中有著潛在的應(yīng)用價(jià)值。此外，芒果苷元還是合成天然活性芒果苷類化合物和芒果苷元結(jié)構(gòu)衍生物的重要中間體。芒果苷類化合物和芒果苷元結(jié)構(gòu)衍生物的藥理學(xué)研究結(jié)果表明其對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶具有抑制性，有成為抗高血壓藥物應(yīng)用前景。因此，無(wú)論從芒果苷元本身的藥理活性上還是從其用途上來(lái)說(shuō)，芒果苷元都具有重要價(jià)值。

目前，芒果苷元的獲得基本上是從芒果葉和扁桃葉中提取純化得到，但是芒果葉和扁桃葉中芒果苷元和芒果苷含量很少。采用這種提取純化方法，芒果苷元制備量遠(yuǎn)不能滿足目前以及將來(lái)的需要，因此采用化學(xué)合成法制備大量的芒果苷元具有重要意義。

目前，芒果苷元的化學(xué)全合成研究取得了很大進(jìn)展，最近主要報(bào)道了以下幾種制備芒果苷元的路線：李玲等（CN102002031）報(bào)道了一種全合成芒果苷元的方法，該方法以3,4-二羥基苯甲酸和3,5-二羥基苯酚為原料，經(jīng)過(guò)六步反應(yīng)得到了芒果苷元，只取得了5.2%總收率，該方法合成路線偏長(zhǎng)，收率低，缺乏經(jīng)濟(jì)適用價(jià)值。楊健等（CN102584773）也曾報(bào)道了一種以2-鹵代-4,5-二甲氧基苯甲酸和1,3,5-三甲氧基苯為原料，經(jīng)過(guò)四步反應(yīng)制備芒果苷元的方法，總收率近超過(guò)40%，該方法已經(jīng)有較好的經(jīng)濟(jì)適用性。周榮光（CN102351834）報(bào)道了一種以2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸和3,5-二甲氧基苯酚為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)制了芒果苷元，收率取得了進(jìn)一步提升，但是3,5-二甲氧基苯酚價(jià)格較為昂貴，且第一步反應(yīng)操作繁復(fù)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上，克服了原有制備方法中的不足，對(duì)芒果苷元的化學(xué)合成方法進(jìn)行了進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)，提供了一種更加簡(jiǎn)便、高效的制備芒果苷元的方法，該方法采用市售的廉價(jià)原料，通過(guò)僅兩步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了芒果苷元的全合成，使得合成總收率與效率均大大提高。

本發(fā)明所述一種制備芒果苷元的方法包括如下步驟：

步驟1：2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸與1,3,5-三羥基苯在甲烷磺酸（MeSO₃H）/五氧化二磷（P₂O₅）催化下反應(yīng)生成1,3-二羥基-6,7-二甲氧基氧雜蒽酮；

步驟2：1,3-二羥基-6,7-二甲氧基氧雜蒽酮在鹽酸吡啶處理下脫去甲基即生成芒果苷元。

本發(fā)明涉及的化學(xué)反應(yīng)和路線為：

本發(fā)明方法中使用了新化合物1,3-二羥基-6,7-二甲氧基氧雜蒽酮作為中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：

。

本發(fā)明方法步驟1中2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸與1,3,5-三羥基苯的摩爾比為1:1.0～1:1.5，反應(yīng)溫度80～120℃，反應(yīng)時(shí)間1.5～3.0小時(shí)。甲烷磺酸用量為2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸摩爾量的10～20倍，五氧化二磷用量為2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸摩爾量的0.5～2倍，其中五氧化二磷在加熱條件下，提前溶于甲烷磺酸中制成澄清液，冷卻后備用。

本發(fā)明步驟2中鹽酸吡啶的用量為原料總質(zhì)量的5～20倍，且反應(yīng)溫度為160～200℃，反應(yīng)時(shí)間為4～6小時(shí)。

本發(fā)明用于制備芒果苷元的方法提高了芒果苷元的合成收率，具有原料價(jià)廉易得，合成步驟少，易于控制，無(wú)需有機(jī)溶劑萃取或作為反應(yīng)溶劑，操作簡(jiǎn)便，具有很高的工業(yè)應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明公開(kāi)了一種制備芒果苷元的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明所述方法已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。