[發明專利]卡培他濱雜質的合成方法

有效

• 申請號: 201410137442.0
• 申請日: 2014-04-08
• 公開（公告）號: CN103910773A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 王元光;唐寅;陳海榮;姚成志
• 申請（專利權）人: 寧波美諾華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽

1.一種卡培他濱雜質的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

（1）在第一反應器中加入水、1-甲基-2,3-O-異亞丙基-5-O-脫氧-D-呋喃核糖和濃硫酸，加熱至80℃～90℃，反應4h～6h；冷卻到10℃后向上述第一反應器中加入用水稀釋后的強堿性陰離子樹脂至所述第一反應器中的pH值在6～8之間；將上述第一反應器中的物質過濾，所述陰離子樹脂用水洗滌，所得濾液減壓濃縮至干燥后加入甲苯及水的混合物中，然后將該混合物進行旋蒸水浴，得到無水漿狀物粗品，即5-脫氧-D-核糖；

（2）分別向第二反應器中加入干燥的無水DMF、無水2,2-二甲氧基-丙烷及2H₂O·4-甲苯磺酸，然后加入步驟（1）中得到的5-脫氧-D-核糖，加入分子篩后加熱至30℃～40℃，在攪拌作用下反應40h～45h；將反應后的物質過濾，所述分子篩用無水DMF洗滌，所得濾液進行旋蒸水浴，蒸干后的物質冷卻至10℃加入碳酸氫鈉溶液調節pH值至7，然后加入乙酸乙酯進行萃取，所得乙酸乙酯層用無水硫酸鎂進行干燥后過濾，所得濾液減壓濃縮后進行減壓蒸餾，得到油狀物純品，即2,3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖；

（3）向第三反應器中加入無水乙腈及步驟（2）中得到的2,3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖，滴入2滴DMF后將其降溫至0℃～10℃，并在該溫度下向所述第三反應器中滴加草酰氯，滴加完畢后升溫至20℃～30℃，攪拌作用下反應2h～3h；將反應物進行旋蒸水浴后所得物質在60℃下攪拌2h～3h，得到反應物A；

向第四反應器中加入NaH（含量為60%）及無水乙腈，冷卻至-30℃以下后向所述第四反應器中滴加卡培他濱的無水乙腈溶液，滴加完畢后升溫至0℃～10℃攪拌1h～2h，然后降溫至-30℃以下，向所述第四反應器中滴加上述反應物A的無水乙腈溶液，攪拌20h以上后，向所述第四反應器中加入二氯甲烷和水，攪拌均勻后進行萃取，分離出的二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥后過濾，所得濾液減壓濃縮得到干燥的濃縮物粗品；

將上述濃縮物粗品上樣，用體積比為200：1～100：1的二氯甲烷與甲醇的混合液作為流動相過層析柱，得到α-3位丙酮叉純品和β-3位丙酮叉及β-2位丙酮叉的混合物；

（4）在固體酸催化劑Amberlyst15存在下，向第五反應器中加入X位丙酮叉、甲醇及水，加熱至25℃～30℃，充分攪拌反應1h～1.25h；用甲醇將所得反應物溶解并過濾，濾去固體酸催化劑Amberlyst15，濾渣用二氯甲烷及水溶解，分離出二氯甲烷層并用無水硫酸鈉對其進行干燥、過濾，濾液經過減壓濃縮得到干燥的卡培他濱雜質粗品；

所述的X位丙酮叉為步驟（3）中得到的β-3位丙酮叉及β-2位丙酮叉的混合物，或α-3位丙酮叉。

2.根據權利要求1所述的卡培他濱雜質的合成方法，其特征在于：所述第一反應器中加入的1-甲基-2,3-O-異亞丙基-5-O-脫氧-D-呋喃核糖和濃硫酸的摩爾比為1:0.1。

3.根據權利要求1所述的卡培他濱雜質的合成方法，其特征在于：所述第二反應器中加入的5-脫氧-D-核糖、無水2,2-二甲氧基-丙烷和2H₂O·4-甲苯磺酸的摩爾比為1:5:0.08。

4.根據權利要求1所述的卡培他濱雜質的合成方法，其特征在于：所述第四反應器中卡培他濱與NaH反應生成醇鈉，再滴加氯代物進行反應，兩次反應的最優滴加溫度為-30℃以下。

5.所述第五反應器中加入的X位丙酮叉、固體酸催化劑Amberlyst15、甲醇及水的最優反應配比為20mg:500mg:1.5mL:1.5mL，最優反應溫度為25℃，最優反應時間為1.00h～1.25h。