[發明專利]一類微管蛋白抑制劑及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201410136066.3
• 申請日: 2014-04-04
• 公開（公告）號: CN103965075A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 方榮俊;白立飛;趙衛國;程嘉翎;劉利
• 申請（專利權）人: 江蘇科技大學
• 主分類號: C07C251/24
• 分類號: C07C251/24;C07C249/02;A61P35/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一類三氟甲基二硝基二苯醚類衍生物的制備及其在制備腫瘤抑制藥物方面的應用。

背景技術

微管蛋白是細胞內微管的基本結構單位，它具有α、β兩種類型，具有維持細胞形態、分裂細胞、信號轉導及物質轉運等多種細胞功能。其主要作用是細胞分裂期形成紡錘體，因此，為阻止腫瘤細胞的過度分裂增殖，微管蛋白抑制劑成為一類重要的抗腫瘤治療藥物。以其為靶點開發的抗腫瘤藥物更是種類繁多，如：秋水仙堿、鬼臼毒素、長春花堿、紫杉醇等。這些藥物在微管蛋白的活性域有效地與微管蛋白結合，阻止微管蛋白的正常功能，進而阻止了腫瘤細胞的生長，達到抗腫瘤的目的。

二硝基苯胺類化合物是一類重要的微管蛋白抑制劑。 D.A.等于2006年在《Journal of Medicinal Chemistry》第49期p4196-4207頁發表了“Activity of and Initial Mechanistic Studies on a Novel Antileishmanial Agent Identified through in Silico Pharmacophore Development and Database Searching”(通過硅片藥效的發展和數據庫搜索發現新穎的利什曼原蟲制劑)，文中作者通過3D-QSAR模擬搜索和建模，并通過化學設計合成獲得了系列苯基酰胺二硝基苯胺類活性分子，并通過活性驗證發現了兩個高活性分子，同時，該課題組又發表了多篇同類型研究，證明二硝基苯胺類活性分子具有典型的微管蛋白抑制活性。

而Dong J.J.等于2013年在《European Journal of Medicinal Chemistry》第70期p427-433頁發表了“Synthesis,biological evaluation and molecular docking studies of flavone and isoflavone derivatives as a novel class of KSP(kinesin spindle protein)inhibitors”(一類新型紡錘體驅動蛋白抑制劑--黃酮和異黃酮衍生物的合成，生物評價和分子對接研究)，通過將黃酮及異黃酮與二硝基氯苯類反應，獲得了新穎結構的活性分子，并通過蛋白抑制驗證了該類活性分子的抗腫瘤活性功能。

這些研究結果均表明，含有二硝基苯單元活性分子是一類重要的抗腫瘤活性分子，由此，我們以微管蛋白為相應的靶點，設計了二苯基西弗堿類二苯醚類二硝基苯活性分子，并希望通過活性驗證，證明我們實驗思路的正確性。

發明內容

解決的技術問題：本發明提供一類微管蛋白抑制劑及其合成方法和其在腫瘤抑制方面的應用。本發明的抗腫瘤活性表明，3,4-二氟苯胺衍生物對癌細胞株A549、MG63和B16-F10具有明顯的抑制活性，IC₅₀值分別達到了0.15，0.23和0.12μmol/mL。

技術方案：一類微管蛋白抑制劑，如式I所示：

其中，R為H、鄰甲基、間甲基、對甲基、鄰氯、間氯、對氯、鄰氟、間三氟甲基、間2,4-二氟、間3,4-二氟或間溴間三氟甲基。

所述微管蛋白抑制劑的結構優選為：

制備所述微管蛋白抑制劑的方法，制備步驟為，按比例：取0.1mol香草醛和0.1mol相應取代的苯胺溶解在50mL乙醇中，于加熱回流條件下至反應完全，并冷卻結晶得純品產物；取4-三氟甲基-3,5-二硝基氯苯0.01mmol和上步產物于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，室溫攪拌至反應完全，將反應體系傾倒入裝有碎冰的燒杯中攪拌，至反應溶劑完全溶解在冰水中，抽濾至干，粗產物用乙醇重結晶得到目標產物。

所述加熱回流溫度為74-80℃。

所述微管蛋白抑制劑在制備治療腫瘤藥物中的應用。

有益效果：本發明微管蛋白抑制劑（式Ⅰ結構衍生物）是通過香草醛與苯胺類衍生物脫水制備的西弗堿與對三氟甲基二硝基氯苯反應制備獲得新穎結構衍生物。本發明通過體外腫瘤細胞抑制活性證明三氟甲基二硝基二苯醚類活性功能分子是一類高效的抗腫瘤活性功能分子，其中3,4-二氟苯胺衍生物的活性明顯，對A549、MG63和B16-F10具有明顯的抑制活性，IC₅₀值分別達到了0.15，0.23和0.12μmol/mL，可用于制備治療腫瘤藥物。

附圖說明

圖1表示三氟甲基二硝基二苯醚類對腫瘤細胞A549的體外活性；