[發(fā)明專利]一種水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410135637.1
• 申請(qǐng)日: 2014-04-08
• 公開（公告）號(hào): CN103923118A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭學(xué)東;張梅;趙金召;弓旻
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/09
• 分類號(hào): C07F9/09
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氟苯尼考水溶性衍生物的合成方法，具體的說是一種氟苯尼考磷酸二鈉的合成方法，屬于化學(xué)醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

氟苯尼考（Florfeniol），又名：氟洛芬，CAS?NO.?73231-34-2，分子式為C₁₂H₁₄Cl₂FNO₄S，分子量為358.21。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末、無(wú)臭、味苦。本品在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微溶解，熔點(diǎn)為153℃。該藥是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用的廣譜抗菌藥，屬氯霉素類。1990年首次在日本上市，1993年挪威批準(zhǔn)該藥治療鮭的癤病，1995年法國(guó)、英國(guó)、奧地利、墨西哥及西班牙批準(zhǔn)用于治療牛呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性疾病。在日本和墨西哥還批準(zhǔn)用作豬的飼料添加劑，預(yù)防和治療豬的細(xì)菌性疾病（邱銀生等，1996），我國(guó)目前已通過了該藥的審批。氟苯尼考可用于敏感細(xì)菌所致的豬；雞及魚的細(xì)菌性疾病，尤其對(duì)呼吸系統(tǒng)感染和腸道感染療效顯著和良好的應(yīng)用前景。?

但是氟苯尼考本身存在水溶性差、生物利用度低的缺點(diǎn)。鑒于此，國(guó)內(nèi)外一些制藥公司，從前藥開發(fā)角度或者晶型劑型改變等方法，解決氟苯尼考的水溶性和生物利用度問題。?

（1）CN201310099557.0中報(bào)道了一種制備氟苯尼考微晶體的方法，運(yùn)用反溶劑法制備氟苯尼考微晶體以增加其在水中的溶解度并加快其溶出，其制備方法為：氟苯尼考溶解在甲醇中，在攪拌冰浴條件下，將氟苯尼考甲醇溶液滴加入含穩(wěn)定劑的水溶液中，通過篩選合適的工藝條件，使氟苯尼考析出得到溶解性能好的氟苯尼考微晶體。?

（2）CN201210325291.2中報(bào)道了一種氟苯尼考脂質(zhì)體的制備方法，使用空白脂質(zhì)體、氟苯尼考藥液、NaHCO3溶液，混合振蕩搖勻，水浴保溫后用冷水降溫，制得脂質(zhì)體。?

以上兩種方法均是通過物理方法增大氟苯尼考的水溶性，但由于設(shè)備要求較高或工藝步驟繁瑣，并不適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。?

（3）CN201210083427.3中公開了一種氟苯尼考琥珀酸鈉鹽的制備方法。以氟苯尼考為原料，三乙胺為催化劑，與丁二酸酐酯化，然后用碳酸氫鈉中和，生成氟苯尼考琥珀酸鈉鹽。?

????此法從化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾角度開發(fā)出了水溶性氟苯尼考前藥，本發(fā)明同樣通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾得到易溶于水的氟苯尼考磷酸二鈉。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種水溶性氟苯尼考衍生物——氟苯尼考磷酸二鈉的制備方法，該方法制得產(chǎn)品易溶于水。?

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：?

該氟苯尼考磷酸二鈉合成工藝路線按照附圖進(jìn)行，合成方法包括以下步驟：

（1）將氟苯尼考溶于非質(zhì)子溶劑中，在除酸劑和N,N-二甲氨基吡啶存在下，滴加二烴氧基磷酰鹵?的溶液，滴加溫度為：20-40℃，滴加完畢，于相同溫度反應(yīng)0.5~2小時(shí)，加水終止反應(yīng)后用非極性有機(jī)溶劑萃取出產(chǎn)物，蒸干后得到氟苯尼考的磷酸酯；

（2）將氟苯尼考的磷酸酯溶解于有機(jī)溶劑中，脫除R₁和R₂，再在甲醇中與NaOH成鹽，加入丙酮析晶，過濾干燥后得到氟苯尼考磷酸二鈉。

其中（1）步驟所述二烴氧基磷酰鹵中，X為氯或溴，氯優(yōu)于溴；R₁與R₂為叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、芐基、苯基，R₁與R₂為相同或不同取代基。為叔丁基或芐基最優(yōu)。?

其中，（1）步驟所述的非極性有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、異丙醚、石油醚。所述的非極性有機(jī)溶劑不與水互溶，但能溶解產(chǎn)物。?

其中，（1）步驟所述的非質(zhì)子溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙睛、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、異丙醚或石油醚。?

其中，（1）步驟所述的除酸劑為雜環(huán)胺、三烷基胺或無(wú)機(jī)堿。?

其中，（2）步驟所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。?