[發明專利]一種硼替佐米的合成方法

在審

• 申請號: 201410134931.0
• 申請日: 2014-04-04
• 公開（公告）號: CN103897028A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 李合亭;萬陽;張斌;冀學芳
• 申請（專利權）人: 億騰藥業（泰州）有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 顧伯興

1.一種硼替佐米的合成方法，其特征在于，通過如下步驟合成：

第一步：以異丁基硼酸為起始原料，用蒎烷二醇保護縮合得到化合物1；

第二步：化合物1強堿奪氫，然后重排反應得到化合物2；

第三步：化合物2與六甲基硅胺烷得到化合物3；

第四步：化合物3脫除三甲基硅基，生成鹽化合物4；

第五步：化合物4與Boc-L-苯丙氨酸縮合得到化合物5；

第六步：化合物5脫去Boc保護基得到化合物6；

第七步：化合物6與吡嗪-2-羧酸縮合得到化合物7；

第八步：化合物7在異丁基硼酸的作用下，脫去蒎烷二醇保護基，得到最終產品硼替佐米，即化合物8。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，按以下步驟制備：

1）、以異丁基硼酸與?(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇為起始原料，在室溫下摩爾當量比1：1~3，反應溶劑為環己烷、甲醚、乙醚和異丙醚等烴類或者醚類溶劑；攪拌反應，得到化合物1蒎烷二醇保護的異丁基硼酸酯產物，所述化合物1的結構如式1所示；

式1

2）、化合物1與二異丙氨基鋰（LDA）摩爾當量比為1：1~2，與無水氯化鋅的摩爾比為1：1~4，在有機溶劑溶液中，通過重排反應生成產物化合物2，所述化合物2的結構如式2所示；

式2

3）?、化合物2與六甲基硅胺基鋰（LiHMDS，1N四氫呋喃溶液)）或則六甲基硅氨基鈉（NaHMDS，1N四氫呋喃溶液)的摩爾當量比為1:1~3，經過氨基取代反應得到化合物3，所述化合物3的結構如式3所示；

式3

4）?、化合物3溶于有機溶劑中，通過三氟乙酸或則氯化氫在有機溶劑中脫保護，生成化合物4，所述化合物4的結構如式4所示；

式4

5）?、化合物4通過與Boc-L-苯丙氨酸縮合，得到化合物5，縮合劑為TBTU、EDCI、HOBt、HATU和PyBOP等其中的一種或者幾種，有機堿為三乙胺、二異丙基乙胺等一種或者混合使用，所述化合物5的結構如式5所示；

?

式5

6）、化合物5溶于有機溶劑中，在三氟乙酸或則氯化氫的有機溶液中脫保護，得到化合物6，所述化合物6的結構如式6所示；

式6

7）、化合物6與2-吡嗪羧酸通過氨基酸縮合得到化合物7，縮合劑為TBTU、EDCI、HOBt、HATU和PyBOP等其中的一種或者幾種，有機堿為三乙胺、二異丙基乙胺等一種或者混合使用，所述化合物7的結構如式7所示；

式7

8）、化合物7通過異丁基硼酸脫去蒎烷二醇保護基，利用乙酸乙酯、二氯甲烷、異丙醚、甲基叔丁基醚正己烷等有機溶劑中的一種或者混合溶劑通過重結晶得到最終產品硼替佐米，即化合物8，所述化合物8的結構如式8所示;

式8。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟a中攪拌反應時間約12小時。