[發明專利]自噬抑制劑與天冬酰胺酶組合物及其在制備腫瘤增效藥物中的用途

在審

• 申請號: 201410133525.2
• 申請日: 2014-04-03
• 公開（公告）號: CN104971348A
• 公開（公告）日: 2015-10-14
• 發明（設計）人: 鞠佃文;宋平;范佳君;王子玉;李玉彬;曾賢;王紹飛;趙舒薇
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P35/00;A61P35/02;A61K38/50
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬生物制藥領域，涉及治療腫瘤的藥物組合物，具體涉及自噬抑制劑與天冬酰胺酶組合物及其在制備腫瘤增效藥物中的用途

背景技術

天冬酰胺酶(Asparaginase)是主要用于治療白血病、淋巴瘤、黑色素瘤等的藥物，1953年，Kidd首次發現豚鼠血清有抗癌作用，1961年Broom證實豚鼠血清中的抗腫瘤因子是天冬酰胺酶，[Broom?JD.Dvidence?that?the?L-asparaginase?activity?of?guinea?pig?serum?is?responsible?for?its?antilymphomas?effects.Nature.1961;19:114.]；有研究利用大腸桿菌、歐文菌等繼續開發發酵法生產之。研究顯示，天冬酰胺酶治療腫瘤的作用機制是其在機體內可催化天冬酰胺的水解，生成天冬氨酸和氨，在大量的白血病病人中，正常細胞自身能合成天冬酰胺，而腫瘤細胞必須依賴外源性的天冬酰胺才能生存，天冬酰胺酶將外源性的天冬酰胺降解掉，從而消耗腫瘤細胞合成蛋白質所必需的底物，快速抑制蛋白質合成，而不影響正常細胞。[Labrou?NE,Papageorgiou?AC,Avramis?VI.Structure-function?relationships?and?clinical?applications?of?L-asparaginases.Curr?Med?Chem.2010;17(20):2183-2195.]

白血病(Leukemia)，是發生于造血器官，以血液和骨髓中的白細胞及其前體細胞的增殖和發育異常的一種進行性惡性疾病，其在兒童的發病率較高，嚴重威脅兒童生命和。通常白血病分為四種類型：急性淋巴細胞白血病（ALL）、急性髓性白血病（AML）、慢性淋巴細胞性白血?。–LL）、慢性髓性白血?。–ML）。[Rebecca?SY?WONG,Soon-Keng?CHEONG.Leukaemic?stem?cells:Drug?resistance,metastasis?and?therapeutic?implications.Malaysian?J?Pathol.2012;34(2):77–88.]，據調查，世界上白血病年發病人數達30余萬人，我國大約每年有3至4萬人發病，是我國10大高發腫瘤之一。白血病的發病原因有，外部的環境因素如輻射、有機溶劑、氧化型染發劑、裝修污染、藥物與農藥、生活習慣、生物因素以及內部的自身因素如肥胖、遺傳因素。[C?Badaloni,A?Ranucci,G?Cesaroni,et?al.Air?pollution?and?childhood?leukaemia:a?nationwide?case-control?study?in?Italy.Occup?Environ?Med.2013;70:876-883.]目前的治療方法有化療，基因治療和骨髓移植。

研究顯示，在白血病的治療過程中，天冬酰胺酶能夠在體內外降解天冬酰胺，導致天冬酰胺依賴的白血病細胞死亡，而對正常細胞無影響，因此，天冬酰胺酶是一種有很大應用前景的蛋白質類藥物。同時天冬酰胺酶的毒副作用是不容忽視的問題，在服用天冬酰胺酶的過程中，會產生過敏反應、低蛋白血癥，并且應用天冬酰胺酶后會產生一定程度的耐受性，在一些腫瘤患者中，高表達一些蛋白酶體，可以降解天冬酰胺酶，使藥物失效，使腫瘤細胞“逃脫”死亡。[Naina?Patel,Shekhar?Krishnan,et?al?A?dyad?of?lymphoblastic?lysosomal?cysteine?proteases?degrades?the?antileukemic?drug?l-asparaginase.J.Clin.Invest.2009;119:1964–1973.]因此，適當的降低藥物的濃度，同時保證其原有的藥效是應用天冬酰胺酶治療腫瘤問題的關鍵。