[發(fā)明專利]二肽及三肽類蛋白酶體抑制劑及其制法和藥物用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410133493.6
• 申請(qǐng)日: 2014-04-03
• 公開（公告）號(hào): CN104974221B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖志艷;王克;徐凱;湯雁波;楊穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07K5/062
• 分類號(hào): C07K5/062;C07K5/117;C07K5/083;C07K1/06;A61K38/05;A61K38/06;A61K38/07;A61P35/00;A61P37/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京三高永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 滕一斌

本發(fā)明公開了式I及式II所示新的二肽及三肽類化合物及其立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽，所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物制劑，以及所述化合物在治療與蛋白酶體相關(guān)疾病中的臨床應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通式I和II的二肽及三肽類新化合物，以及它們的立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽。這些化合物在與蛋白酶體相關(guān)的疾病的治療過程中的用途，還涉及其用于治療的方法，以及含有所述化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)

泛素-蛋白酶體通路是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)降解的主要途徑，在細(xì)胞的分裂、分化、生長(zhǎng)發(fā)育、信號(hào)傳導(dǎo)和凋亡等過程中發(fā)揮著重要的作用。蛋白酶體抑制劑Bortezomib和Carfilzomib被FDA批準(zhǔn)上市用于治療多發(fā)性骨髓瘤，證明了蛋白酶體可作為抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)。由于已上市的兩個(gè)藥物均為共價(jià)型蛋白酶體抑制劑，共價(jià)結(jié)合模式可能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，在用藥安全性上存在不足，而非共價(jià)結(jié)合的蛋白酶體抑制劑則有望克服上述問題，因此，尋找新型非共價(jià)型蛋白酶體抑制劑有重要的意義。

目前，對(duì)非共價(jià)型的蛋白酶體抑制劑研究較少。在本發(fā)明中，我們基于天然來源的非共價(jià)型蛋白酶體抑制劑TMC-95A與蛋白酶體的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎且易于合成的直鏈二肽及三肽類化合物，并經(jīng)生物學(xué)評(píng)價(jià)證實(shí)多數(shù)新化合物具有較好的蛋白酶體抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種式I和II的新的二肽及三肽類化合物。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備式I和II的新的二肽及三肽類化合物的方法。

本發(fā)明的又一目的在于提供式I和II的新的二肽及三肽類化合物在抑制蛋白酶體中的用途，以及治療與蛋白酶體有關(guān)的疾病中的用途。

為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明是涉及具有通式I和II的新的二肽及三肽類化合物及其立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽。

其中，L選自共價(jià)鍵，-CO-，或-(CH₂)n-，n＝1，2;

R₁選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基；

R₂選自取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；

R₃選自(CH₂)mCONH₂，m=1，2，3、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；

R₄選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮基。

取代基選自羥基、氨基、鹵素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、芳氧基、C1-C3烷氧基、芳甲酰基、芐氧基。

優(yōu)選的式（I）化合物，包括但不限定于（IA）所示的化合物及其立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽。

R₁₁，R₁₂分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；

R₄選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮。