[發明專利]一種肝素十二糖抗動脈粥樣硬化的用途

無效

• 申請號: 201410131880.6
• 申請日: 2014-04-03
• 公開（公告）號: CN103864959A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 何書英;錢軒;王文薈
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61K31/727;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種肝素十二糖，它具有抗動脈粥樣硬化的作用。

背景技術

肝素是一種由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成的黏多糖硫酸脂。臨床廣泛應用于抗凝抗血栓，是防治深層靜脈血栓形成等血栓栓塞性疾病的首選藥物。但由于其分子量大(3000-30000D)，生物活性不均一，且有出血、血小板減少、脂質代謝異常及骨質疏松等副作用，在一定程度上限制了其臨床應用。

低分子肝素由普通肝素解聚而得，分子量3000-8000D，其抗血栓作用優于肝素，而抗凝血作用卻低于肝素，具有生物利用度高，體內半衰期長，出血傾向小，口服易吸收等特點。它目前已成功地用于臨床，有取代肝素之勢。

隨著人們生活水平的提高和飲食方式的改變，動脈粥樣硬化(AS)已經成為嚴重危害人類健康的常見病，是發生心腦血管病的重要病理學基礎。其發生與血脂異常及血管壁成分變化有關，常伴有高血壓、高膽固醇血癥或糖尿病等。動脈粥樣硬化始發兒童時期而持續進展，通常在中年或者中老年出現癥狀。

肝素十二糖分子量低于低分子肝素，結構也更為單一，其生物活性有待研究。本實驗室通過前期研究得到一種肝素十二糖，見專利ZL201010139398.9，本專利通過動物實驗進一步研究其抗動脈粥樣硬化作用，此研究符合我國藥物現代化的發展方向，在基礎研究領域和應用研究領域內具有重要的社會意義和潛在的經濟效益。

發明內容

本發明的肝素十二糖可以添加注射用水制備成注射液或凍干針劑，或添加藥學上可接受的輔料成份制備成藥學上常用的劑型用于臨床，如肝素寡糖注射液或肝素寡糖凍干針劑等。

體內活性實驗證明本發明的肝素寡糖抗動脈粥樣硬化的效果優異。在球囊導管損傷新西蘭兔頸動脈并用高脂飼料誘導的動脈粥樣硬化模型中，高劑量肝素十二糖(5mg/kg/d)顯著降低血漿總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平，且在降低TC、LDL-C作用上優于陽性藥曲匹地爾。低劑量肝素十二糖(2.5mg/kg/d)沒有降低TC的作用，對LDL-C的降低作用不明顯。

下面是部分藥理學試驗及結果：

一、實驗動物分組

空白組(8只)、模型對照組(8只)、陽性對照組(8只)、藥品低劑量組(8只、2.5mg/kg/d)、藥品高劑量組(8只、5mg/kg/d)。

二、建立頸動脈粥樣硬化模型及給藥飼養

雄性新西蘭兔40只適應性喂養1周，分成兩組：8只喂以標準兔飼料的空白組和32只喂以高脂飼料的手術組。手術組每日每只給予高脂飼料120g，不足以普通兔飼料補充，正常對照組不施加干預因素。手術組高脂喂養1周后同時行頸動脈球囊損傷術剝脫血管內皮。術后根據兔子的成活數將手術組隨機平均分成4組，2周后開始給藥，每天根據動物體重的變化隨時調整用藥劑量，連續給藥6周。模型組仍喂以高脂飼料加正常兔飼料，正常對照組僅喂以正常兔飼料。每只兔分籠飼養，自由飲水。給藥6周后處死動物，取材，分析血漿總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。所有數據統計學差異采用Student's?t-test進行分析。P＜0.01為有極顯著性差異。檢測結果見表1、表2。

表1血漿總膽固醇(TC)水平

^##與空白組比較p＜0.01，^**與模型組比較p＜0.01

表2低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平

^##與空白組比較p＜0.01，^*與模型組比較p＜0.05，^**與模型組比較p＜0.01

三、病理切片HE染色檢測

取手術側頸總動脈0.5cm置于10％福爾馬林固定24h，常規脫水，標本以石蠟包埋、連續切片，HE染色，鏡檢。

光鏡下，HE染色可見空白對照組頸總動脈壁分為內膜、中膜和外膜，分界清楚，厚度均一。彈力膜完整，內膜由單層內皮細胞組成，中膜的主要成分是平滑肌細胞，呈長梭形。內膜和中膜以呈波浪狀的內彈力板為界，中膜與外膜以外彈力板為界，如圖1。模型組血管則顯示彌漫性內膜增厚，可見大量泡沫細胞，管腔明顯狹窄，增生內膜以增殖的血管平滑肌為主，如圖2。陽性藥組和肝素十二糖高劑量組內膜增厚明顯減輕，斑塊明顯縮小，管腔狹窄程度較輕，如圖3、4。肝素十二糖低劑量組對內膜增厚抑制作用不明顯，如圖5。

附圖說明

圖1是空白組頸總動脈HE染色鏡檢圖。