[發(fā)明專利]毛鉤藤堿類似物及其在制備抗高血壓藥物中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410130097.8
• 申請(qǐng)日: 2014-04-01
• 公開（公告）號(hào): CN104974154B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱依諄;朱愷;楊素娜;古險(xiǎn)峰;朱依純
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/14
• 分類號(hào): C07D471/14;A61P9/12;A61P9/08;A61P9/10
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及中藥鉤藤提取物毛鉤藤堿類似物的結(jié)構(gòu)、制備及其在制備抗高血壓藥物中的用途。

背景技術(shù)

高血壓急癥是指原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓患者，在某些誘因作用下，血壓突然和顯著升高（一般超過(guò)180/120mmH_g），同時(shí)伴有進(jìn)行性心、腦、腎等重要靶器官功能急性損害的一種嚴(yán)重危及生命的臨床綜合征。高血壓急癥包括高血壓腦病、顱內(nèi)出血、腦梗死、急性心力衰竭、肺水腫、急性冠脈綜合征、主動(dòng)脈夾層、子癇等。惡性高血壓、高血壓危象等均屬于此范疇。臨床實(shí)踐顯示，通過(guò)給藥擴(kuò)張動(dòng)脈血管，減緩血管壓力是緩解高血壓急癥的一個(gè)有效途徑。目前臨床上常用的效果較好的速效降壓藥如硝苯地平等，大多存在有加快心率的副作用,安全性低等缺陷。

鉤藤是一種常綠藤本植物，為茜草科植物，以帶鉤的的莖枝入藥。研究顯示其主要生物堿成分有鉤藤堿，異鉤藤堿，去氫鉤藤堿，毛鉤藤堿等，已知具有清熱平肝，息風(fēng)止痙的功效，臨床用于治療高血壓病顯示有一定療效。

本申請(qǐng)的發(fā)明人擬通過(guò)合成中藥生物堿類似物，尤其是采用化學(xué)方法合成具有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)的毛鉤藤堿類似物，進(jìn)一步用于制備抗高血壓的藥物，以達(dá)到迅速顯著降低血壓并可減緩心率的目的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的速效降壓藥物毒副作用大的缺陷，提供新的化學(xué)結(jié)構(gòu)的毛鉤藤堿類似物及其抗高血壓的藥物用途，尤其是在制備治療高血壓急癥藥物中的用途。

本發(fā)明提供了式(1)結(jié)構(gòu)的毛鉤藤堿類似物化合物，所述化合物經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有顯著的抗高血壓和擴(kuò)血管的藥理作用。

結(jié)構(gòu)(1)

本發(fā)明提供了如上式(1)結(jié)構(gòu)所示的毛鉤藤堿類似物的制備方法,其包括：按下述合成路線，

通過(guò)下述步驟:

1、以化合物2為起始原料，在催化劑DPTS和DIC條件下與BOC保護(hù)的SPRC縮合；

2、取酯縮合產(chǎn)物在三氟乙酸和二氯甲烷條件下脫去保護(hù)基BOC，獲得式(1)結(jié)構(gòu)的毛鉤藤堿類似物化合物。

本發(fā)明進(jìn)行了所述的毛鉤藤堿類似物抗高血壓的用途試驗(yàn)和初步機(jī)制實(shí)驗(yàn)。

本發(fā)明采用自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously?hypertensive?rats,SHR）進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，該動(dòng)物模型是本領(lǐng)域公認(rèn)的高血壓動(dòng)物模型，SHR大鼠在出生5周以后血壓開始自發(fā)性升高，到15-17周時(shí)為穩(wěn)定高血壓模型；實(shí)驗(yàn)中，監(jiān)測(cè)給予如以上結(jié)構(gòu)(1)所示毛鉤藤堿類似物一小時(shí)內(nèi)SHR大鼠的血壓和心率變化情況，結(jié)果顯示30分鐘內(nèi)SHR大鼠血壓和心率均明顯降低，表明該類似物能快速有效降低原發(fā)性高血壓大鼠的血壓。

本發(fā)明通過(guò)體外離體血管環(huán)舒縮實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)如上結(jié)構(gòu)(1)所示毛鉤藤堿類似物能在極低劑量顯著舒張由苯腎上腺素引發(fā)的血管環(huán)收縮；

本發(fā)明經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和離體實(shí)驗(yàn)證明，式(1)結(jié)構(gòu)的毛鉤藤堿類似物具有以下作用：

1、降低血壓，尤其是在短時(shí)間內(nèi)迅速降低血壓；

2、減緩高血壓導(dǎo)致的心率過(guò)快；

3、擴(kuò)張血管。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明如以上結(jié)構(gòu)(1)所示毛鉤藤堿類似物可作為藥物制劑的原料，進(jìn)一步制備治療高血壓的藥物，尤其是用于制備高血壓急癥的擴(kuò)血管藥物。

為了便于理解，以下將通過(guò)具體的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是為了示例性的描述，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。

附圖說(shuō)明

圖1是用苯腎上腺素預(yù)刺激血管環(huán)后加入如以上結(jié)構(gòu)(1)所示毛鉤藤堿類似物對(duì)于1uM苯腎上腺素誘導(dǎo)的血管收縮的抑制作用，

其中，縱坐標(biāo)為收縮率，數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤來(lái)表示，n=6.***P<0.001vs.對(duì)照組。

圖2是SHR大鼠給予如以上結(jié)構(gòu)(1)所示毛鉤藤堿類似物后1h內(nèi)血壓變化情況，

其中，顯示了在給藥0.5h內(nèi)使SHR大鼠血壓水平顯著下降，與給藥前血壓相比，*P<0.05，**P<0.01vs.對(duì)照組。

圖3是SHR大鼠給如以上結(jié)構(gòu)(1)所示毛鉤藤堿類似物后1h內(nèi)心率變化情況，

其中，顯示了在給藥0.5h內(nèi)使SHR大鼠心率水平顯著下降，與給藥前心率相比，*P<0.05vs.對(duì)照組。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1制備式(1)結(jié)構(gòu)的毛鉤藤堿類似物

1、制備N-叔丁基氧代羰基-S-炔丙基-半胱氨酸（SPRC-Boc）