[發(fā)明專(zhuān)利]一種肝素鈉封管注射液

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410129987.7
• 申請(qǐng)日: 2014-04-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103932981A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王中
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 張波
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K47/02;A61K31/727
• 代理公司: 北京科億知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種封管注射液及其制備方法，尤其涉及肝素鈉封管注射液及其制備方法，屬于肝素鈉封管注射液的制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)

肝素鈉主要存在于哺乳動(dòng)物的組織中。商品用的肝素鈉主要是從豬的腸粘膜中提取的鈉鹽。肝素鈉是一種酸性粘多糖，是需要迅速達(dá)到抗凝作用的首選藥物。肝素鈉可以與抗凝血酶的一些賴(lài)氨酸殘基相結(jié)合，使抗凝血酶不能發(fā)揮作用而達(dá)到抗凝血的作用。臨床廣泛應(yīng)用于治療深層近端靜脈血栓形成、肺栓塞、急性動(dòng)脈閉塞或心肌梗死：也可用于外科預(yù)防血栓形成。肝素鈉的另一重要臨床應(yīng)用是在心臟手術(shù)和腎臟透析時(shí)維持血液體外循環(huán)暢通。

肝素鈉的主要不良反應(yīng)為用藥過(guò)多可致自發(fā)性出血。故臨床大量使用時(shí)應(yīng)備有硫酸魚(yú)精蛋白注射液，以備肝素鈉用量過(guò)多引起大出血時(shí)進(jìn)行急救。自2008年以來(lái)，美國(guó)等發(fā)生多起肝素鈉過(guò)敏反應(yīng)事件，懷疑與肝素鈉原料中的雜質(zhì)有關(guān)。因此中檢所出臺(tái)了肝素鈉的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，用毛細(xì)管電泳法檢測(cè)肝素鈉中的多硫酸軟骨素。2010年版藥典增加了用高效液相法檢測(cè)肝素鈉中的多硫酸軟骨素及硫酸皮膚素等雜質(zhì)，為肝素鈉的安全性提供了保證。

目前，國(guó)內(nèi)有30多家企業(yè)生產(chǎn)肝素鈉注射液，規(guī)格為2ml:12500單位～1000單位。常規(guī)生產(chǎn)的肝素鈉注射液用于封管液有以下缺陷：1.高濃度的肝素鈉注射液不能直接用于封管液，必須稀釋后使用。2.高濃度的肝素鈉注射液引易引起自發(fā)性出血。3，高濃度的肝素鈉注射液生產(chǎn)工藝為非最終滅菌產(chǎn)品，存在著無(wú)菌不可靠的隱患；4，由于注射液的pH值與血液中的pH值相差較大，而且不是等滲溶液容易引起局部刺激與出血等。因此本發(fā)明的肝素鈉封管注射液濃度體積合適。由于使用了氯化鈉作為標(biāo)準(zhǔn)等滲液調(diào)節(jié)劑，能夠使注射液與血液的等滲相符，使用了氫氧化鈉作為pH值的調(diào)節(jié)劑，在藥液中不增加其他物質(zhì)或離子的情況下，保持了藥液的pH值和滲透壓與血液的pH值與滲透壓基本相符，減少了局部刺激與出血的現(xiàn)象，且發(fā)明了檢測(cè)肝素鈉雜質(zhì)不受氯化鈉的干擾的檢測(cè)方法。

肝素鈉封管注射液可降低肝素鈉的出血等不良反應(yīng)及局部刺激等現(xiàn)象，如何能夠達(dá)到等滲又不增加注射液的物質(zhì)及離子是目前亟待需要解決的技術(shù)難題。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)銳意研究，發(fā)明了一種肝素鈉封管注射液，通過(guò)控制藥液的等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑及其用量、優(yōu)選濾材過(guò)濾徑以及優(yōu)化滅菌溫度及時(shí)間等，有效解決肝素鈉的出血及局部刺激，提高注射液的穩(wěn)定性及安全性。

為此，本發(fā)明首先提供一種成人使用的（規(guī)格為5ml:500單位或10ml:1000單位的）肝素鈉封管注射液，每100毫升該注射液中含有：肝素鈉1萬(wàn)單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg；pH值為6.5～7.6。

本發(fā)明還提供一種小兒使用的（規(guī)格為5ml:50單位或10ml:100單位）肝素鈉封管注射液，每100毫升該注射液中含有：肝素鈉0.1萬(wàn)單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg；pH值為6.5～7.6。

本發(fā)明還提供了一種制備成人使用的（規(guī)格為5ml:500單位或10ml:1000單位的）肝素鈉封管注射液的方法，該方法包括：

（1）按照所述用量取各組分：每100毫升注射液中含有：肝素鈉1萬(wàn)單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg，余量為注射用水；

（2）將氫氧化鈉溶解于注射用水中至勻，加入肝素鈉、氯化鈉溶解至勻，過(guò)濾，灌封，分裝，滅菌，即得。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備小兒使用的（規(guī)格為5ml:50單位或10ml:100單位的）肝素鈉封管注射液的方法，該方法包括：

（1）按照所述用量取各組分：每100毫升注射液中含有：肝素鈉0.1萬(wàn)單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg，余量為注射用水；

（2）將氫氧化鈉溶解于注射用水中至勻，加入肝素鈉、氯化鈉溶解至勻，過(guò)濾，灌封，分裝，滅菌，即得。

經(jīng)檢測(cè)，本發(fā)明的肝素鈉封管注射液的滲透壓為295～310mosmol/kg，pH值為6.5～7.6。

本發(fā)明為保證注射液特別是靜脈注射液的安全性，在盡量不增加藥液物質(zhì)的種類(lèi)和離子的數(shù)量保證藥液的滲透壓與血液的滲透壓一致，因此使用氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。同時(shí)解決了氯化鈉對(duì)肝素雜質(zhì)檢測(cè)的干擾。

為防止封管注射液對(duì)血管的刺激性引起的局部不適，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)藥液的pH值為6.5～7.6，接近人體血液的pH值（7.4）

本發(fā)明的注射液在制成封管注射液時(shí)將液體經(jīng)濾徑0.45～0.22微米的微孔濾膜過(guò)濾。