[發(fā)明專利]一種具有抗菌活性的截短側耳素衍生物及其制備和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410129805.6
• 申請日: 2014-03-31
• 公開（公告）號: CN103910663A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設計）人: 方炳虎;劉雅紅;陳良柱;楊德學;曹賀龍;潘志坤
• 申請（專利權）人: 華南農業(yè)大學;廣東大華農動物保健品股份有限公司
• 主分類號: C07C323/52
• 分類號: C07C323/52;C07D319/20;C07D239/69;C07D213/76;C07D261/16;C07D277/52;A61K31/635;A61K31/63;A61P31/04
• 代理公司: 廣州市越秀區(qū)哲力專利商標事務所(普通合伙) 44288
• 代理人: 湯喜友

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學合成技術領域，具體涉及一種抗菌活性截短側耳素衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

近年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP），多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRPA）及耐萬古霉素腸球菌（VRE）等耐藥菌所引發(fā)的病例日益增多，而且部分地區(qū)已有大面積爆發(fā)的趨勢，對公共衛(wèi)生安全構成巨大威脅。細菌耐藥性自抗生素產生之日起就已存在，它是細菌生存自然選擇的結果，但由于人們對抗生素的過度依賴，使得耐藥菌株的出現(xiàn)越來越快，而且已經(jīng)出現(xiàn)不同種屬之間傳遞耐藥基因的趨勢，即交叉耐藥的產生，是很多新化合物還在研究階段就已經(jīng)出現(xiàn)耐藥菌的主要原因。因此，尋找一種高效且作用機理不同于大多數(shù)主流抗生素的新型藥物就顯得特別重要。

截短側耳素（Pleuromutilin）是擔子菌側耳屬傘菌科北鳳菌（Pleurotus?mutilus和Pleurotus?passeckerianus）的代謝產物，屬三環(huán)雙萜類化合物。其本身抗菌活性一般，需要通過化學、生物手段，進行結構修飾，以提高抗菌活性和改善藥理藥動特性。已有研究表明，截短側耳素類藥物的抗菌作用機理是獨特地與細菌核糖體50S亞基部位結合，抑制蛋白質合成，因此，較少與其他主要抗生素發(fā)生交叉耐藥。如泰妙林（泰妙菌素，Tiamulin）是動物專用抗生素，已在養(yǎng)殖中使用超過30年，其現(xiàn)在仍然是一線主流抗生素，而且有關耐藥菌的報道也較少。瑞他妙林（Retapamulin）是新近開發(fā)成功的第一個人用截短側耳素類抗生素，一上市即引起了研究者的極大興趣，并相繼報道出大量具有優(yōu)秀抗菌活性的新型截短側耳素衍生物。如Peng等人合成了系列含雜環(huán)的氨基甲酸酯類截短側耳素衍生物，對革蘭氏陽性菌有極好的抗菌活性。

隨著細菌耐藥性問題的日趨嚴重，新型抗菌藥物分子的發(fā)現(xiàn)越來越緊迫，但新藥物分子的篩選和發(fā)現(xiàn)需要耗費大量的時間、人力和財力，往往新藥還未上市就已產生耐藥菌株。若將不同或相同作用的抗菌藥物鏈接在一起，有望開發(fā)出多重作用的抗菌藥物，對于延緩細菌耐藥性的產生、降低研發(fā)成本和時間具有重要意義。

發(fā)明內容

為克服現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明的在于提供一種抗菌活性截短側耳素衍生物或者其藥學上和/或獸醫(yī)學上可接受的鹽、溶劑化合物、光學異構體、多晶型化合物，提高截短側耳素的抗菌活性，獲得一種高效、長效、廣譜的抗菌活性化合物。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種抗菌活性截短側耳素衍生物或者其藥學上和/或獸醫(yī)學上可接受的鹽、溶劑化合物、光學異構體、多晶型化合物的制備方法。

本發(fā)明中，“藥學上和/或獸醫(yī)學上可接受的鹽”包括與堿金屬形成的鹽，如鈉、鉀、鎂、鈣等無機堿的鹽，與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、等無機酸的鹽，與富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、苯磺酸、或萘磺酸等有機酸的鹽。

本發(fā)明中，術語“藥學上和/或獸醫(yī)學上可接受的溶劑化物”是指水合物或可溶于C1-C4醇或其他有機溶媒的溶劑化物。

為實現(xiàn)上述目的本發(fā)明所采用的技術方案如下：

一種具有式（Ⅰ）結構的抗菌活性的截短側耳素衍生物或者其藥學上和/或獸醫(yī)學上可接受的鹽、溶劑化合物、光學異構體、多晶型化合物；

其中：R₁選自氫原子、氨基、羥基、C1-C8的烷基、C6-C30的芳基、C3-C18的雜芳基、脒基、胍基、C1-C18的?；吧鲜龌鶊F的取代衍生物中的一種；X為硫原子、氧原子、C1-C8的烷基、氨基、C3-C8的烷氧基中的一種。

上述方案中，所述取代衍生物的取代基為氨基、雜環(huán)烷基、硝基、鹵素、羥基、羧基、胍基、C3-C8的?；?、C1-C18的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、C1-C18的烷氧基、C6-C18的芳基、C3-C18雜芳基、C1-C8的烷硫基、或C6-C18的芳硫基烷基中的一種。