[發明專利]一種托伐普坦中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410125978.0
• 申請日: 2014-03-31
• 公開（公告）號: CN103896842A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 孫華君;張軍橋;朱毅;雷大友;楊尚金;謝國范
• 申請（專利權）人: 黃岡市富馳制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348
• 代理人: 侯蔚寰

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及托伐普坦中間體7-氯-2，3,4,5，10,11-六氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮的制備方法。

背景技術

托伐普坦是一種特異性拮抗精氨酸加壓素，用于治療高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征。化學名為：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1-苯并氮雜卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，分子式如下：

托伐普坦的合成由專利文獻做了很全面的綜述（CN102093293A），典型的方法是按照下面的反應路線合成（Drugs?of?the?Future2002,27(4);350-357）:

該合成方法中的克萊曼縮合或Friedle-Crafts反應，采用特丁醇鉀和三氯化鋁，單步收率低于70%。

特丁醇鉀的制備和克萊曼縮合反應需要絕對無水環境，工藝條件苛刻，而Friedle-Crafts反應除了要求反應過程中無水，后處理過程中放出大量氯化氫，對環境造成損害。

發明內容

本發明的目的就是為托伐普坦的主要中間體7-氯-2，3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮（I）的合成提供一種原料易得，三廢少，成本低，反應條件溫和的制備方法。本方法沒有見公開文獻報道。

本發明所述的制備方法如下：

本發明對托伐普坦的2，3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮的構建采用了一種新的方法，第一步反應通過光照重排的方式，以N-乙烯基吡咯烷酮為原料，在光照下重排得4-氮雜環庚烯酮，然后用對甲基苯磺酰氯對氮進行保護后在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下與2-氯-2-丁烯醛進行狄爾斯-阿爾德反應構建六員環，所得環己二烯用二氧化錳氧化脫氫法芳香化，最后脫掉氮上的保護基團得7-氯-2，3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮。

合成工藝路線如下：

上述工藝第一步反應N-乙烯基吡咯烷酮在甲醇中，于40℃用50瓦的低壓水銀紫外燈光照45小時，減壓濃縮后在乙腈中重結晶得4-氮雜環庚烯酮（III），收率80%。

上述工藝第二步磺酰化，在二氯甲烷中進行，吡啶作為堿，反應8小時，得N-對甲苯磺酰-4-氮雜環庚烯酮（IV）,收率96％。

上述工藝第三步N-對甲苯磺酰-4-氮雜環庚烯酮（IV）與2-氯丁烯醛進行狄爾斯-阿爾德反應,得N-對甲苯磺酰-7-氯-2，3,4,5，10,11-六氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮（V）。本反應48小時，收率68％。

上述工藝第四步氧化脫氫反應：本反應14小時，要經過加熱回流反應，得N-對甲苯磺酰-7-氯-2，3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮（VI）。本反應收率90％。

上述工藝第五步脫保護反應：本反應12小時，得7-氯-2，3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮,本反應收率96％。

上述工藝總收率達到了45％。

本反應的創新點在于：先通過N-乙烯基吡唑酮重排構建七元氮雜環，然后引入六元環，將現有的七元環構建所用的狄克曼反應，付-克酰化反應用重排反應代替，條件溫和。

狄爾斯-阿爾德反應催化劑可以為任何伯胺，我們在這里使用（S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷，結構如下：

其制備按文獻（Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4719–4721）方法。

具體實施方式：

下列實施例用于進一步敘述本發明，但它并不是對本發明的范圍的任何限制。各化合物的純度測定在HP1100高效液相色譜儀上測定。

實施例1化合物4-氮雜環庚烯酮的合成

N-乙烯基吡咯烷酮（30g，0.27mol）在1600mL甲醇中于40℃用50瓦的低壓水銀紫外燈光照45小時，減壓濃縮后在乙腈中重結晶得4-氮雜環庚烯酮24g，收率80%。熔點：74-76℃。¹H?NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.90(d,J=10.9Hz,1H),5.14(d,J=10.9Hz,1H),2.99-2.90(m,4H),2.00(s,1H),1.96-1.86(m,2H)。

實施例2N-對甲苯磺酰-4-氮雜環庚烯酮的制備