[發(fā)明專(zhuān)利]用于調(diào)節(jié)糖尿病的異戊二烯類(lèi)黃酮化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410123171.3
• 申請(qǐng)日: 2014-03-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104069098B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳嘉南;紀(jì)俐伶
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 彥臣生技藥品股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/353
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/353;A61P3/10;A23L33/10
• 代理公司: 北京律盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11287
• 代理人: 沈錦華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種異戊二烯類(lèi)黃酮化合物的新穎用途，其用于制備調(diào)節(jié)血糖的組合物，特別是涉及治療或預(yù)防糖尿病的用途。

背景技術(shù)

埃及于公元前約1500年已發(fā)現(xiàn)糖尿病^[1][2]，但直到公元1900年后才逐漸清楚其病理機(jī)制。根據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO統(tǒng)計(jì)，在2011年全世界約有3.46億人罹患糖尿病，其中又以第二型糖尿病(即非胰島素依賴(lài)型)的病人最多。

糖尿病是一種醣類(lèi)代謝異常的疾病。此病的發(fā)生與體內(nèi)的胰島素分泌不足有關(guān)，并常造成三多一少現(xiàn)象(即吃的多、喝的多、尿的多及體重減少)、血糖過(guò)高及尿中含有高量葡萄糖等病狀。胰島素主要是控制身體肌肉組織細(xì)胞及脂肪組織細(xì)胞吸收且利用葡萄糖的激素，所以當(dāng)缺乏胰島素時(shí)，血液中葡萄糖便無(wú)法進(jìn)入這些組織細(xì)胞利用，將產(chǎn)生高血糖并造成嚴(yán)重的后果。

世界衛(wèi)生組織(WHO)將糖尿病分為四類(lèi)^[3]：(1)第一型糖尿病(胰島素依賴(lài)型)；(2)第二型糖尿病(胰島素非依賴(lài)型)；(3)續(xù)發(fā)型糖尿病；及(4)妊娠期糖尿病。雖然這四種糖尿病有部分相同的病理特征，其因?yàn)橐扰K的蘭氏小島β細(xì)胞分泌的胰島素不足，無(wú)法降低血糖濃度所產(chǎn)生的高血糖現(xiàn)象，但這四種糖尿病發(fā)生的機(jī)制與原因卻不相同。

第一型糖尿病好發(fā)于年紀(jì)小的病患，其大都是因?yàn)樯眢w具有自體免疫疾病，造成β細(xì)胞被破壞無(wú)法分泌胰島素所造成。第二類(lèi)型糖尿病好發(fā)于中年人，其發(fā)生的原因可能與生活型態(tài)及肥胖相關(guān)。就分子機(jī)制而言，可能是β細(xì)胞已有部份損壞，造成胰島素分泌量不足；亦或是分泌量充足，胰島素卻無(wú)法與組織細(xì)胞表面的胰島素接受器正常結(jié)合，因此無(wú)法誘導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)而利用，或者是其它不明原因所造成。娠期糖尿病與第二型糖尿病類(lèi)似，可能是賀爾蒙的干擾作用所造成，而生產(chǎn)后即可排除賀爾蒙的作用干擾并且回復(fù)至正常。

針對(duì)控制與治療糖尿病的藥物，近數(shù)十年來(lái)已上市胰島素與許多口服調(diào)節(jié)血糖藥，但其仍無(wú)法有效控制血糖，并無(wú)法完全治愈第一型與第二型糖尿病。糖尿病本身并不可怕，其所造成的并發(fā)癥才是讓病患喪命的最主要原因。所述等糖尿病并發(fā)癥可包括：低血糖癥、酮酸中毒癥、心血管疾病、慢性腎衰竭、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)及微血管病變等。

研究統(tǒng)計(jì)指出罹患第二型糖尿病人數(shù)約占所有糖尿病病患人數(shù)的90％^[4]。口服降血糖藥為第二型糖尿病的主要治療藥物，其以藥物作用機(jī)制可分為以下類(lèi)別^[5]：雙胍類(lèi)藥物(Biguanide)、磺脲類(lèi)藥物(Sulfonylureas)、噻唑烷二酮類(lèi)藥物(Thiazolidinediones)、格列奈類(lèi)藥物(Meglitinides)、α-糖苷酶抑制劑(A1pha-glucosidase inhibitors)、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)。

雙胍類(lèi)藥物主要作用機(jī)制，是通過(guò)減少肝葡萄糖的輸出，和改善胰島素抵抗而降低血糖，這類(lèi)藥物包括二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)及丁雙胍(buformin)等；磺脲類(lèi)藥物主要作用機(jī)制，是通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，以增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖，這類(lèi)藥物包括甲苯磺丁脲(tobutamide)、乙酰苯磺酰環(huán)己脲(agetohexamide)、杜拉唑胺(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)；噻唑烷二酮類(lèi)藥物主要作用機(jī)制，是通過(guò)增加目標(biāo)細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性而降低血糖，這類(lèi)藥物包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)；格列奈類(lèi)藥物主要作用機(jī)制，是通過(guò)刺激胰島素的早期分泌而降低餐后血糖；這類(lèi)藥物包括瑞帕格利尼得(repaglinide)、替格利尼得(nateglinide)；α-糖苷酶抑制劑主要作用機(jī)制，是抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，而降低餐后血糖，這類(lèi)藥物有米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)；二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑主要作用機(jī)制，是抑制DPP-4增加GLP-1在體內(nèi)活性，及增加GLP-1在體內(nèi)的作用時(shí)間。這類(lèi)藥物包括維格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)。上述藥物僅能調(diào)控血糖，避免造成疾病惡化，仍難以治愈糖尿病。因此，研發(fā)更可靠且效果更佳的糖尿病治療藥物，仍為目前非常重要的課題。