[發明專利]抗CD20抗原的抗體L4H6及其應用有效

申請號：	201410122716.9	申請日：	2014-03-27
公開（公告）號：	CN103880958A	公開（公告）日：	2014-06-25
發明（設計）人：	戴維·威孚;王相芳;曹誠;靳彥文;米歇爾·瑞奇韋茲;張部昌;朱林;賈茹;姚溢	申請（專利權）人：	安徽大學
主分類號：	C07K16/28	分類號：	C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61P35/00;A61P35/02
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摘要：
搜索關鍵詞：	cd20 抗原抗體 l4h6 及其應用
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種抗CD20抗原的抗體L4H6及其應用。

背景技術

2008年世界衛生組織造血和淋巴組織腫瘤分類確定了超過25種具有廣泛生物學和臨床特征的B細胞淋巴瘤組織學亞型。美國癌癥學會估計，2012年美國共有70130例B細胞淋巴瘤新病例被診斷，并且18940例患者將死于該病。在美國成人中，B細胞淋巴瘤占所有癌癥的4%和癌癥相關死亡的3%。在歐洲和北美，彌漫性大B細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的最常見類型（占大約30%的病例），被視為一種需要立即治療的侵襲性癌癥。濾泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的第二最常見組織學類型（占大約25%-30%的病例）。

傳統上，淋巴分化過程都是通過組織學分析辨別出在淋巴細胞發生特定階段表達的細胞表面標志物來鑒定。CD20抗原是一種B細胞特異性分化抗原，在成熟B細胞和超過95%B細胞非霍奇金淋巴瘤表達，但不在早期B細胞祖細胞或晚期成熟漿細胞表達。CD20抗原由297個氨基酸殘基組成，分子量為33kD，在膜上比較暴露，容易接近，與單克隆抗體結合后無顯著內化及脫落，也不會因為與抗體的結合而發生抗原調變，故成為治療B細胞淋巴瘤的理想靶點。

利妥昔單抗（Rituximab）是一種可識別人類CD20抗原的嵌合性單克隆抗體（整合了人類免疫球蛋白G1重鏈和鼠免疫球蛋白可變區）。1997年11月利妥昔單抗獲得美國食品和藥物管理局批準用于治療淋巴瘤的抗體。1998年，歐盟也批準利妥昔單抗上市，商品名為MabThera。利妥昔單抗在復發性、惰性非霍奇金淋巴瘤病例中有顯著治療效果，開創了單克隆抗體治療癌癥的時代。

發明內容

本發明的目的是提供一種抗CD20抗原的抗體L4H6及其應用。

本發明提供的抗CD20抗原，命名為L4H6抗體，是一種IgG，其輕鏈由輕鏈可變區和輕鏈恒定區組成，其重鏈由重鏈可變區、鉸鏈區和重鏈恒定區組成；所述輕鏈可變區中的CDR1、CDR2和CDR3依次為序列表的序列1自N末端第61-79位氨基酸殘基、第89-102位氨基酸殘基和第112-123位氨基酸殘基；所述重鏈可變區中的CDR1、CDR2和CDR3依次為序列表的序列3自N末端第57-67位氨基酸殘基、第81-96位氨基酸殘基和第106-119位氨基酸殘基。

所述輕鏈具體可為如下（a）或（b）：（a）序列表的序列1自N末端第21-234位氨基酸殘基組成的蛋白質；（b）序列表的序列1所示的蛋白質；

所述重鏈具體可為如下（c）或（d）：（c）序列表的序列3自N末端第20-470位氨基酸殘基組成的蛋白質；（d）序列表的序列3所示的蛋白質。

本發明還保護編碼所述L4H6抗體的基因，其特征在于：

編碼所述輕鏈的基因為如下（1）或（2）或（3）：

（1）序列表的序列2自5’末端第80-721位核苷酸所示的DNA分子；

（2）序列表的序列2自5’末端第20-724位核苷酸所示的DNA分子；

（3）序列表的序列2所示的DNA分子；

編碼所述重鏈的基因為如下（4）或（5）或（6）：

（4）序列表的序列5自5’末端第58-1410位核苷酸所示的DNA分子；

（5）序列表的序列5所示的DNA分子；

（6）序列表的序列4所示的DNA分子。

本發明還保護所述L4H6抗體在制備用于殺傷B細胞淋巴瘤細胞的藥物中的應用。所述B細胞淋巴瘤細胞為表達CD20抗原的B細胞淋巴瘤細胞。所述B細胞淋巴瘤細胞具體可為Daudi細胞。