[發明專利]枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法

在審

• 申請號: 201410122180.0
• 申請日: 2014-03-28
• 公開（公告）號: CN103896888A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 虞小平;殷侃;樊榕;徐芳芳
• 申請（專利權）人: 常州蘭陵制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/52
• 分類號: C07D307/52;C07C59/265;C07C51/41
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產權代理有限公司 32214
• 代理人: 孫曉暉

技術領域

本發明屬于藥物化合物制備技術領域，具體涉及一種枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法。?

背景技術

枸櫞酸鉍雷尼替丁的化學名稱為：N-[2-[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺·2-羥基-1,2,3-丙三羧酸鉍，其結構式如下：?

。

與由雷尼替丁和枸櫞酸鉍組成的混合物不同的是，枸櫞酸鉍雷尼替丁是由雷尼替丁與枸櫞酸鉍反應得到的一種鹽。?

對于反應原料之一的雷尼替丁，中國專利文獻CN1039419A、CN1236779A、CN1569847A、CN1903850A、CN102304107A、CN102408398A均公開了直接采用雷尼替?。▔A）為起始原料與枸櫞酸鉍反應制備枸櫞酸鉍雷尼替丁。由于雷尼替丁（堿）一方面價格相對較高，從而導致生產成本較高；另一方面需要單獨制備，且制備過程中需要用有機溶劑進行萃取，從而不僅增加操作步驟，而且增加了對環境的污染。?

對于反應溫度，經過試驗證實，如中國專利文獻CN1039419A公開的90～95℃是能夠反應得到枸櫞酸鉍雷尼替丁的，而在稍低一些的溫度，如80℃左右則可以緩慢進行，但是在50℃以下則反應基本無法進行。?

對于粗品的重結晶溶劑，經過試驗證實，只有無水乙醇能夠有效提純，而包括甲醇、丙酮在內的其它溶劑都無法有效的進行提純。?

根據《中國藥典》（2010年版）的規定，枸櫞酸鉍雷尼替丁中的最大單雜含量要求在1.0%以下，總雜含量要求在2.0%以下。?

而《中國藥典》（2010年版）也給出了枸櫞酸鉍雷尼替丁中的最大單雜N-[2-[5?-[(二甲氨基）甲基]?-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-2-硝基乙酰胺（分子式為C₁₂H₁₉N₃0₄S，分子量為301)，其結構式如下：?

。

對于該最大單雜，現有技術控制的均不理想，最低也只能控制在1.0%左右，勉強符合《中國藥典》的要求。?

發明內容

本發明的目的在于解決上述問題，提供一種可將最大單雜含量控制在0.5%以下的枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法。?

本發明的技術構思如下：由于在制備枸櫞酸鉍雷尼替丁的過程中必須采用無水乙醇進行重結晶，而且無水乙醇的量通常還較大，而未經處理的無水乙醇中含有非常多的微量雜質，因此，最大單雜極有可能是由于無水乙醇含有的微量雜質導致的，因此，可以通過對無水乙醇進行處理，從而減少其含有的微量雜質，進而降低最大單雜的含量。?

實現本發明目的的技術方案是：一種枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法，具有以下步驟：?

①由雷尼替丁與枸櫞酸鉍在90～95℃的溫度下反應得到含有枸櫞酸鉍雷尼替丁的溶液；

②將步驟①得到的含有枸櫞酸鉍雷尼替丁的溶液降溫至50～60℃，加入活性炭，保溫脫色20～30min；

③抽濾，將濾液加入自制無水乙醇中并攪拌結晶，抽濾，濾餅經干燥即得枸櫞酸鉍雷尼替丁。

所述的自制無水乙醇是向市售的工業級無水乙醇中加入鈉鹽并攪拌，然后過濾得到。?

所述的鈉鹽為硼氫化鈉、硫代硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鈉、重亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉中的一種；優選為重亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或者硫代硫酸鈉。?

為了進一步降低最大單雜的含量，將其控制在0.3%以下，所述的自制無水乙醇是向市售的工業級無水乙醇中加入鈉鹽并攪拌，經檢測合格后過濾得到；所述的檢測合格是將無水乙醇與檢測試劑混合5min后溶液仍為無色。?

所述的檢測試劑是將染色劑加水溶解后，加入上述鈉鹽和濃鹽酸并攪拌，然后再加入活性炭繼續攪拌，接著抽濾，向濾液中加水的無色溶液。?

所述染色劑為品紅、橘黃G、剛果紅、卡紅、次甲基藍、美藍中的一種，優選為品紅、橘黃G或者剛果紅。?

為了進一步降低成本，并且減少對環境的污染，上述步驟①的方法優選：將鹽酸雷尼替丁用水溶解后與弱堿性物質反應，得到含有雷尼替丁的溶液，然后加入枸櫞酸鉍并升溫至90～95℃反應得到含有枸櫞酸鉍雷尼替丁的溶液。?

所述的弱堿性物質為氨水、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉以及三乙胺中的一種，優選氨水。?