[發明專利]化合物在制備治療轉移瘤的藥物中的應用

無效

• 申請號: 201410121175.8
• 申請日: 2006-01-27
• 公開（公告）號: CN103893181A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: D·洛佩茲德門尼澤斯;C·海斯;辛小華
• 申請（專利權）人: 諾華疫苗和診斷公司
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497;A61K31/663;A61P35/04
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發明專利申請是國際申請號為PCT/US2006/002979，國際申請日為2006年1月27日，進入中國國家階段的申請號為200680009463.8，名稱為“轉移瘤的治療”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明一般涉及治療對象中的轉移瘤的方法和組合物。具體地說，本發明提供了化合物如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮及其互變異構體、鹽和混合物在治療轉移瘤和制備用于治療轉移瘤的藥物中的應用。

背景技術

毛細管進入人體的幾乎所有組織向這些組織提供氧和養分，同時清除廢產物。在一般的條件下，排列成這些毛細管的內皮細胞不分裂，因此，在成人體內這些毛細管的數量或尺寸通常不增加。但是，在特定的正常條件下，比如組織遭受損傷時，或者在月經周期的特定階段中，毛細管開始快速增生。此從現存的血管形成新的毛細管的過程稱為血管發生或新血管形成。參見Folkman，J.Scientific?American，275，150-154(1996)。在傷口愈合過程中的血管發生是成人生命過程中病理生理性新血管形成的一個例子。在傷口愈合的過程中，額外的毛細管提供氧和養分、促進生成肉芽組織、并有助于廢物的清除。愈合過程終止后，這些毛細管正常退化。Lymboussaki，A的學術論文“胚胎、成人和腫瘤中的血管內皮生長因子及它們的受體”(Vascular?Endothelial?Growth?Factors?and?their?Receptors?in?Embryos，Adults，and?in?Tumors)(Helsinki大學，分子/癌癥生物實驗室和病理學部，Haartman研究院(1999))中有述。

血管發生在癌細胞的生長中也起重要作用。已知一旦癌細胞巢達到一定大小直徑約1-2mm時，癌細胞必須產生向腫瘤供血的血管網才能長得更大，因為擴散作用將不足以向癌細胞提供足夠的氧和養分。因此，預計抑制血管發生可停止癌細胞生長。

受體酪氨酸激酶(RTK)是一種跨膜多肽，它調節發育細胞的生長和分化、成人組織的重建和再生。Mustonen，T等，J.Cell?Biology，129，895-898(1995)；Van?der?Geer，P等，Ann?Rev.Cell?Boil.，10，251-337(1994)中有述。已知稱為生長因子或細胞因子的多肽配體能激活RTK。RTK的信號傳導涉及配體結合和受體胎外結構域構象變化而導致的二聚化。Lymboussaki，A的學術論文“胚胎、成人和腫瘤中的血管內皮生長因子及它們的受體”(Helsinki大學，分子/癌癥生物實驗室和病理學部，Haartman研究院(1999))；Ullrich，A等，Cell，61，203-212(1990)中有述。配體與RTK的結合導致受體的特定酪氨酸殘基轉磷酸化，以及隨后的催化結構域激活而致胞質底物磷酸化。(同上)。

有兩個血管內皮特異性亞家族RTK，包括血管內皮生長因子(VEGF)亞家族和Tie受體亞家族。V類RTK包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR(人)、FlK-1(小鼠)和VEGFR-3(FLT-4)。Shibuya，M等，Oncogene，5，519-525(1990)；Terman，B等，Oncogene，6，1677-1683(1991)；Aprelikova，O等，Cancer?Res.，52，746-748(1992)中有述。

癌癥是一種涉及多種驅使腫瘤細胞增殖的遺傳缺陷的疾病。因此，同時抑制多細胞信號傳導途徑的方法可能導致更好的治療結果。RTK過表達和/或激活突變通常存在于腫瘤細胞中并與腫瘤生長有關。Blume-Jensen，P和Hunter，T.，“致癌激酶的信號傳導”(Oncogenic?Kinase?Signaling)，Nature，411，355-65(2001)；Carmeliet，P.，“用藥物調節血管發生”(Manipulating?Angiogenesis?in?Medicine)，J.Intern.Med.，255，538-61(2004)。大多數RTK包含一個與配體結合相關的胞外結構域和一個介導自磷酸化、募集下游信號傳導分子而觸發信號轉導級聯反應的胞內激酶結構域。有30多種RTK參與癌癥發生，例如III型(PDGFR、CSF-1R、FLT3和c-KIT)、IV型(FGFR1-4)和V型(VEGFR1-3)RTK。