[發明專利]對多發性骨髓瘤骨病治療方法的療效進行模擬評測的方法

在審

• 申請號: 201410119644.2
• 申請日: 2014-03-27
• 公開（公告）號: CN103838980A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 姬冰;楊青;馬昕;李貽斌;韓冀皖
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: G06F19/00
• 分類號: G06F19/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 寧欽亮

1.一種對多發性骨髓瘤骨病治療方法的療效進行模擬評測的方法，其特征是，包括以下步驟：

(1)構建多發性骨髓瘤骨病形成機理的原理框圖：

該原理框圖由A和B兩部分組成，A部分描述多發性骨髓瘤細胞增殖與“破骨細胞”活動增強之間的惡性循環；多發性骨髓瘤細胞侵入骨髓微環境后能夠粘附到骨髓基質細胞之上，造成“破骨細胞”激活因子IL-6分泌的增加，促進RANKL水平的上升，同時多發性骨髓瘤細胞又會抑制OPG的分泌，從而造成RANKL/OPG比值的上升，RANKL/OPG比值的增加會促進“破骨細胞”的生成，增加“骨重建”過程中的“骨重吸收”，另一方面，IL-6又能夠促進多發性骨髓瘤細胞的增殖，而“骨重吸收”過程中釋放的TGF-β和骨髓基質細胞與多發性骨髓瘤細胞的粘附都會增加IL-6的分泌，進而促進多發性骨髓瘤細胞的增殖；

B部分描述多發性骨髓瘤細胞增殖與“成骨細胞”活動減弱之間的惡性循環；多發性骨髓瘤細胞分泌的可溶性因子和多發性骨髓瘤細胞與骨髓基質細胞間的粘附不僅會抑制間充質祖細胞向成熟“成骨細胞”的分化，還能夠促進“成骨細胞”的凋亡，進而抑制“成骨細胞”的活動，減少“新骨形成”；另一方面間充質祖細胞向“成骨細胞”分化的抑制又會促進多發性骨髓瘤細胞的增殖，因為成熟的“成骨細胞”分泌的SLRPs會加速多發性骨髓瘤細胞的凋亡，而未成熟的“成骨細胞”分泌的IL-6能夠促進多發性骨髓瘤細胞的增殖，減緩多發性骨髓瘤細胞的凋亡；

A和B兩部分也有交叉的內容：RANKL主要來源于未成熟的“成骨細胞”，而OPG主要來源于成熟的“成骨細胞”，因此間充質祖細胞向“成骨細胞”分化的抑制能夠提高RANKL/OPG比值，增加“骨重吸收”；另外“骨重吸收”過程中釋放的TGF-β會抑制“成骨細胞”先體向成熟“成骨細胞”的分化；

(2)建立模擬多發性骨髓瘤骨病形成的數學模型：

利用“Hill”函數定量描述受體和配體的結合在不同生理過程中的作用，“Hill”函數是一個S形的單調遞增或遞減函數，通常表示為其中：

·molecule表示某一細胞活動中對應的配體；

·act/res表示受體和配體的結合對細胞活動的促進或者抑制作用；

·cell表示受體涉及的細胞；

“Hill”函數的具體定義如下：

f(X)=πact=β(X)nk1+(L)n]]>

f(X)=πrep=β1+(Xk2)n]]>

上述公式分別定義了因素X對應的配體和受體的結合在相應生理過程中的促進和抑制作用，其中：

·X代表配體的濃度

·k₁、k₂分別代表相應的促進和抑制因子；

·β代表配體X濃度的最大值；

·n代表“Hill”函數因子，取值為1；

基于“Hill”描述細胞的各種活動，構建五個非線性微分方程，分別表示非定向祖細胞OB_u、“成骨細胞”先體OB_p、“成骨細胞”OB_a、“破骨細胞”OC_a、多發性骨髓瘤細胞MM，以及骨量BV隨時間的變化，具體定義如下：

dOBpdt=DOBu·πact,OBuTGFβ·OBu-DOBp·πrep,OBpTCFβ·πrep,OBpVCAM1·OBp]]>

dOBadt=DOBp·πrep,OBpTGFβ··πrep,OBpVCVM1·OBp-AOBa·πact,OBaVCAM1·OBa]]>

dOCadt=DOCp·πact,OCpRANKL·OCp-πact,OCaTGFβ·AOCa·OCa]]>

dMMdt=DMM·πact,MMIL6·πact,MMVCAM1·MM·(1-MMMMmax)-AMM·πrep,MMSLRPs·MM]]>

dBVdt=-Kres·OCa+Kform·OBa]]>

其中，OB_u，OB_p，OB_a，OC_p，OC_a，MM，BV分別表示非定向祖細胞、“成骨細胞”先體、“成骨細胞”、“破骨細胞”先體、“破骨細胞”、多發性骨髓瘤細胞、骨骼的數量；分別表示“成骨細胞”先體數量、“成骨細胞”數量、“破骨細胞”數量、多發性骨髓瘤細胞數量，以及骨量隨時間的變化率；D_MM分別表示非定向祖細胞、“成骨細胞”先體、“破骨細胞”先體、多發性骨髓瘤細胞的產生率；A_MM分別表示“成骨細胞”、“破骨細胞”、多發性骨髓瘤細胞的凋亡率；MM_max表示多發性骨髓瘤細胞數量的最大值；分別表示TGF-β對非定向祖細胞的促進作用、對“成骨細胞”先體的抑制作用、對“破骨細胞”的促進作用；表示RANKL對“破骨細胞”先體的促進作用；表示IL-6對多發性骨髓瘤細胞增殖的促進作用；多發性骨髓瘤細胞與骨髓微環境間的互動是通過多發性骨髓瘤細胞表面的CAMs與其受體骨髓微環境內VCAM-1的結合而起作用；表示多發性骨髓瘤細胞與骨髓微環境間的互動對多發性骨髓瘤細胞增殖的促進作用；表示多發性骨髓瘤細胞與骨髓微環境間的互動抑制“成骨細胞”先體分化為成熟的“成骨細胞”；表示多發性骨髓瘤細胞與骨髓微環境間的互動促進“成骨細胞”的凋亡；表示“成骨細胞”分泌的SLRPs抑制多發性骨髓瘤細胞的增殖；上述π函數的定義如下：

πact,OBuTGFβ=TGFβKD1,TGFβ+TGFβ]]>

πrep,OBpTGFβ=11+(TGFβ/KD2,TGFβ)]]>

πact,OCaTGFβ=TGFβKD3,TGFβ+TGFβ]]>

πact,OCpRANKL=RANKLKD,RANKL+RANKL]]>

πact,MMIL6=IL6IL6+KD,IL6,MM,act]]>

πact,MMVCAM1=VCAM1VCAM1+KD,VCAM1,MM,act]]>

πrep,OBpVCAM1=11+VCAM1/KD,VCAM1,OBp,rep]]>

πact,OBaVCAM1=VCAM1VCAM1+KD,VCAM1,OBa,act]]>

πrep,MMSLRPs=11+(SLRPs/KD,SLRPs,MM,rep)]]>

其中：

·TGF-β，RANKL，IL6，VCAM1，SLRPs分別代表其濃度值，具體定義見表1和表2；

·K_D1,TGFβ，K_D2,TGFβ，K_D3,TGFβ，K_D,RANKL，K_D,IL6,MM,act，K_{D,VCAM1,MM,act}，K_{D,SLRPs,MM,rep}，K_res，K_form表示模型參數，其定義和取值見表3；采用Matlab中提供的微分方程數值解求解函數ode45求解數學模型中的微分方程組。

表1：RANKL，OPG，TGF-β，PTH，IL6，SLRPs，VLA4和VCAM1濃度值的定義

表2：表1中涉及的π函數的含義及其定義

表3：數學模型中涉及參數的含義及其定義

(3)對多發性骨髓瘤骨病治療方法的療效進行模擬評測：

通過擴展步驟(2)構建的數學模型對多發性骨髓瘤骨病治療方法的療效進行模擬評測，具體方法如下：首先分析擬評測治療方法的作用機制，然后構建函數對其作用機制進行描述，最后在數學模型中引入構建的函數來模擬療法的治療效果，并對其進行評測。