[發明專利]毛鉤藤堿類似物及其合成方法與應用

在審

• 申請號: 201410119519.1
• 申請日: 2014-03-27
• 公開（公告）號: CN104945405A
• 公開（公告）日: 2015-09-30
• 發明（設計）人: 朱依諄;楊素娜;古險峰;朱依純
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14;A61K31/4375;A61P9/08;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及毛鉤藤堿類似物及其制備方法與藥物應用。

背景技術

現有技術公開了高血壓(Essential?Hypertension)是一種非常常見的慢性心血管疾病，心力衰竭，腦卒中、心肌梗死以及慢性腎臟病是其主要并發癥?？垢哐獕核幬锏奶剿饕恢笔切滤幯芯块_發的熱點之一。

鉤藤（Ucaria）是傳統的降血壓中藥，經研究其主要降壓成分為其所含有的生物堿如鉤藤堿（Rhnycophylline），異鉤藤堿（Isorhnycophylline）等；毛鉤藤堿（Hirsutine）也是鉤藤總堿中存在的生物堿。為了了解生物堿單體的降壓作用與機制，近年來先后有研究對各生物堿進行了分離純化和結構修飾，并進行藥理實驗研究其生物活性。

本申請的發明人擬進一步針對毛鉤藤堿的結構進行結構改造修飾，提供系列血管舒張活性優于天然產物毛鉤藤堿的毛鉤藤堿類似物。

發明內容

本發明的目的在于提供系列血管舒張活性優于天然產物毛鉤藤堿的毛鉤藤堿類似物，更具體的提供具有抗高血壓及血管舒張活性的毛鉤藤堿類似物。

本發明的目的還在于提供所述的毛鉤藤堿類似物的合成方法。

本發明提供了通式（I）結構的毛鉤藤堿類似物，

其中，R₁為對甲苯磺酰基，叔丁氧羰基，氫，優選為氫或是叔丁氧基。

R₂為氫、羥基、烷氧基、烷硫基、鹵素或芐基；優選為氫或羥基。

R₃為氫，羥基，烷基，芐基，烷硫基，烷氧基，鹵素；優選為甲基。

R₄為氫，羥基，烷氧基或甲基；優選為氫。

C1*、C2*、C3*分別為R或S構型。

本發明的毛鉤藤堿類似物按下述合成路線合成，

通過下述方法步驟制備，其包括：

1）以色胺為起始原料，三氟乙酸為縛酸劑的條件下，和二乙氧基丙酸乙酯經Pictet-Spengler縮合反應得到化合物1，其中溫度為0～40℃，溶劑為二氯甲烷；

2）化合物1在三乙胺和催化劑二甲基氨基吡啶（DMAP）條件下和Cbz-Cl反應得到化合物2，其中反應溫度為0～40℃溶劑為二氯甲烷

3）在反應溫度為0～40℃條件下，DMAP的二氯甲烷溶液加到中間體2二氯甲烷溶液中去和(Boc)₂O反應得到化合物3；

4）化合物3在選擇還原劑二異丙基氫化鋁DIBAlH的選擇性還原下生成醛即中間體4，反應溶劑為干燥的TFH，反應溫度為-60～-80℃；

5）化合物4在無水無氧的惰性氣體反應器中，加入溶有化合物1-羰甲基-N2-芐氧羰基-N12-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫咔啉即化合物4的溶液，向反應液中加入烯醇醚、乙二胺二乙酸（EDDA）、Meldrum酸，60℃超聲條件下發生串聯的Knoevenagel-雜-DielS-Alde反應，反應6～12小時，待上述反應完全后，柱層析分離出化合物5或化合物5a，所得化合物5或化合物5a溶于溶劑，無水無氧條件下加入碳酸鉀和鈀碳在氫氣氛條件下反應過夜，反應結束后，硅藻土過濾去鈀碳及其他沉淀，濾液旋干后柱層析得到化合物6或化合物6a，其中溶劑為甲苯，溫度為30～60℃；

其中的烯醇醚為2.3-二氫呋喃，或為異丙氧基-1-丁烯基醚、乙氧基-1-丁烯基醚；當烯醇醚為2.3-二氫呋喃，則目標產物為具有羥基的化合物7；若烯醇醚為異丙氧基-1-丁烯基醚或乙氧基-1-丁烯基醚，則目標產物為化合物8；

6）化合物6或化合物6a溶于溶劑，然后加入酸，室溫攪拌30min，TLC監測，原料反應完全后減壓旋蒸，旋去溶劑后，硅膠柱層析得到毛鉤藤堿類化合物7；溶劑為二氯甲烷或是甲醇；

7）化合物7先采用硅膠薄層析：硅膠目數：200～300目，二氯甲烷/甲醇（20:1），初步分離得到的化合物采用手性高效液相柱層析法，采用CHIRALPAK?IC手性柱，甲基叔丁基醚/二氯甲烷/甲醇/二乙胺=50/48/2/0.1(v/v）得到不同構型的光學純化合物7a、化合物7b、化合物7c和化合物7d。

本發明優選制得的吲哚類似物其結構式分別為：