[發(fā)明專利]2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410117657.6
• 申請日: 2014-03-26
• 公開（公告）號: CN103896951A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設計）人: 李濤;李可來;芮曉慶
• 申請（專利權）人: 上海樸頤化學科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 王潔

技術領域

本發(fā)明涉及化合物合成技術領域，具體地，涉及阿拉格列汀合成領域，特別是指一種2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法。?

背景技術

二肽基肽酶-4（Dipeptidyl?Peptidase4，DPP-4）是二十一世紀以來最熱門的靶點之一，用于治療2-型糖尿病。選擇性地抑制DPP-4，可以升高內源性胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽的水平，從而達到降糖效果。上市的DPP-4抑制劑西他列汀在2012年的全球銷售額高達57億美元。?

阿拉格列汀（Anagliptin）是日本三和化學研究所研制的新一代治療2-型糖尿病的DPP-4抑制劑，2012得到美國FDA批準。阿拉格列汀的結構如下分子式所示，其中2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)是合成阿拉格列汀的關鍵中間體。?

而關于2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成，目前沒有公開的文獻報道，仍舊處于空白期，基于2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸對阿拉格列汀合成的重要性，十分需要尋找一種2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法。?

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是為了克服2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法在現(xiàn)有合成領域的空白和不足，提供一種設計巧妙，工藝流程簡單的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)的合成方法。?

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)的合成方法，?其特點是：以3,3-二烷氧基丙酸酯(V)為原料，先在堿的作用下與甲酸酯反應生成中間體(IV)；然后中間體(IV)與3-甲基-5-氨基吡唑(III)在酸的存在下發(fā)生環(huán)合反應，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)；最后2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)；?

其中，R為C_1-4烷基，M為堿金屬。?

較佳地，C_1-4烷基為甲基或乙基。?

較佳地，堿金屬為鈉或鉀。?

較佳地，堿為氫化鈉、甲醇鈉和叔丁醇鉀中的一種。?

較佳地，甲酸酯為甲酸甲酯或甲酸乙酯。?

較佳地，環(huán)合反應的條件為：以甲苯為溶劑，在酸的存在下，0℃～45℃下反應12～48h。?

更佳地，酸為醋酸。?

較佳地，所述的2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸的反應條件為：以水或醇溶劑中，在存在堿的情況下，0℃～35℃下反應2～4h。?

更佳地，醇溶劑為甲醇或乙醇。?

更佳地，存在的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。?

本發(fā)明的有益效果具體在于：?

1、本發(fā)明首次公布了2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法。通過以3,3-二烷氧基丙酸酯(V)為原料，先在堿的作用下與甲酸酯反應生成中間體(IV)；然后中間體(IV)與3-甲基-5-氨基吡唑(III)在酸的存在下發(fā)生環(huán)合反應，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)；最后2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯(II)水解成酸，得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(I)。此方法彌補了2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法在藥物合成領域的缺失和不足。?

2、本發(fā)明2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法的合成路線設計巧妙，工藝流程簡單，為實驗室和工業(yè)化合成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸提供了新方法，也適合較大規(guī)?模生產。?

3、本發(fā)明2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的合成方法得到的產物收率較高，收率超過70%，適用于工業(yè)生產。?

具體實施方式

為更好的理解本發(fā)明的內容，下面結合具體實施例作進一步說明。應理解，下列具體實施例僅僅用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。?

實施例1：?

2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸甲酯（1-2）的制備?