[發明專利]一種嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中間體化合物

有效

• 申請號: 201410116005.0
• 申請日: 2014-03-26
• 公開（公告）號: CN103864866A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 郭建鋒;張國龍;王孟華;呂金良;符義剛;田巒鳶;李莉娥;李仕群;鄭煒
• 申請（專利權）人: 宜昌人福藥業有限責任公司
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H13/06;C07H1/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;楊淑媛

1.一種嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法，包括如下步驟：

(1)以式(II)所示的3-乙酰嗎啡和式(III)所示的酰基保護的葡萄糖醛酸酯在路易斯酸催化下在有機溶劑1中進行反應，得式(IV)所示的中間體；

(2)式(IV)所示的中間體在C1-C4烷醇和水的混合物溶劑中，使用氫氧化鋰進行水解，氫溴酸進行中和，用C1-C4烷醇進行洗滌，干燥，得式(I)所示的嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷；

在上述的式II中，取代基Ac為乙酰基；

在上述的式III和式IV中，取代基R為C1-C6烷基、或芐基，優選地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或芐基；

取代基P1為C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，優選地選自乙酰基、丙酰基、異丙酰基、丁酰基、異丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；

取代基P2為C2-C6的烷酰基、R₁-C(O)-、R₁-S(O)₂-、或R₁-C(O)-C(O)-，R₁為C1-C4烷氧基、一個或多個鹵素取代的C1-C4烷基、苯基、或取代苯基，這里，所述取代苯基是指苯環上的一個或多個氫被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；優選地，P2選自乙酰基，丙酰基，異丙酰基，丁酰基，異丁酰基，特戊酰基，CF₃C(O)-，CF₃S(O)₂-，對甲苯磺酰基，CH₂ClC(O)-，CHCl₂C(O)-，CCl₃C(O)-，CH₃OC(O)C(O)-，CH₃OC(O)-，CH₃CH₂OC(O)-，CH₃CH₂OC(O)C(O)-，苯甲酰基，間乙酰氧基苯甲酰基，更優選地為乙酰基、或異丁酰基、CF₃CO-、CF₃SO₂-。

2.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟(1)中所述路易斯酸為溴化鋅、溴化銅、三氟化硼、氯化鋅、氯化鐵、氯化鋁、或氯化亞銅中的一種或多種的混合物。

3.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟(1)的有機溶劑1為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷或三氯甲烷中的一種或多種的混合物。

4.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟(1)的反應溫度為10～60℃，優選地為25～40℃。

5.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟(2)的C1-C4烷醇和水的混合物溶劑中的C1-C4烷醇和水的重量比例為10∶1～1∶10，優選地為7∶3～4∶6。

6.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟(2)的C1-C4烷醇和水的混合物溶劑中的C1-C4烷醇為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種的混合物，優選地，為甲醇或乙醇中的一種或兩者的混合物。

7.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟(2)的用于洗滌的C1-C4烷醇為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種的混合物，優選地，為甲醇或乙醇中的一種或兩者的混合物。

8.如權利要求1所述的合成方法，包括如下步驟：

(1)將式(II)所示的3-乙酰嗎啡與式(III)所示的化合物用有機溶劑1溶解，在10～25℃加入路易斯酸，10～60℃反應至原料反應完畢；將反應液倒入水中，用和水不互溶的有機溶劑2萃取，濃縮至干，得式(IV)所示的中間體；

(2)將式IV所示的中間體用C1-C4烷醇和水的混合溶劑溶解，10～25℃加入氫氧化鋰進行水解，25～30℃反應至原料反應完畢；用氫溴酸中和至pH4～6，40～60℃減壓濃縮，用C1-C4烷醇洗去溴化鋰，25～60℃減壓干燥，得嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷；

其中，式(II)、式(III)以及式(IV)中各個取代基的定義如權利要求1。

9.如權利要求8所述的合成方法，其中有機溶劑2為甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一種或多種的混合物，優選地為甲基叔丁基醚。

10.用于嗎啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成的式III所示中間體化合物：

這里，取代基R為C1-C6烷基、或芐基，優選地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或芐基；

取代基P1為C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，優選地選自乙酰基、丙酰基、異丙酰基、丁酰基、異丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；

取代基P2為R₁-C(O)-、R₁-S(O)₂-、或R₁-C(O)-C(O)-，R₁為C1-C4烷氧基、一個或多個鹵素取代的C1-C4烷基、或取代苯基，這里，所述取代苯基是指苯環上的一個或多個氫被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；優選地，P2選自CF₃C(O)-，CF₃S(O)₂-，對甲苯磺酰基，CH₂ClC(O)-，CHCl₂C(O)-，CCl₃C(O)-，CH₃OC(O)C(O)-，CH₃OC(O)-，CH₃CH₂OC(O)-，CH₃CH₂OC(O)C(O)-，間乙酰氧基苯甲酰基，更優選地為CF₃CO-或CF₃SO₂-。