[發(fā)明專利]含巰基殼聚糖衍生物及復(fù)合物納米粒子及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410113731.7
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號(hào): CN103936883A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張其清;段瑞平;關(guān)嫚;劉英杰
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所
• 主分類號(hào): C08B37/08
• 分類號(hào): C08B37/08;C08G81/00;A61K47/48;A61K41/00;A61K31/704;A61K31/136;A61K9/14;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 陸藝

1.含巰基殼聚糖衍生物的制備方法，其特征是包括如下步驟：

（1）將分子量為100K-200KDa，脫乙酰度77%-90%的殼聚糖加入pH=6.0的磷酸鹽緩沖液使殼聚糖溶解，加入分子量為2000Da的雙羧基聚乙二醇混合，加入催化劑NHS和EDC-HCl，室溫?cái)嚢?4-48小時(shí)，使殼聚糖分子中的氨基和雙羧基聚乙二醇分子中的羧基反應(yīng)，過濾、純水透析、冷凍干燥得到聚乙二醇基殼聚糖；

（2）將聚乙二醇基殼聚糖放入pH=6的磷酸鹽緩沖液中使溶解，加入部分巰基化聚乙烯亞胺混合，加入催化劑NHS和EDC-HCl，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24-48小時(shí)，使聚乙二醇基殼聚糖分子中的羧基與所述巰基化聚乙烯亞胺分子中的氨基反應(yīng)，過濾、純水透析、冷凍干燥得到含巰基殼聚糖衍生物；所述巰基化聚乙烯亞胺中的聚乙烯亞胺的分子量為600-800Da，所述NHS為N-羥基琥珀酰亞胺的縮寫，所述EDC-HCl為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的縮寫。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含巰基殼聚糖衍生物的制備方法，其特征是所述步驟（1）中所述殼聚糖的氨基的摩爾量、所述雙羧基聚乙二醇的羧基的摩爾量、NHS的摩爾量和EDC-HCl的摩爾量的比為1:0.5-3:0.85-5.1:0.85-5.1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含巰基殼聚糖衍生物的制備方法，其特征是所述步驟（2）中所述聚乙二醇基殼聚糖的羧基的摩爾量、所述部分巰基化聚乙烯亞胺的摩爾量、NHS的摩爾量和EDC-HCl的摩爾量的比為1:0.5-3:1.7:1.7。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的含巰基殼聚糖衍生物的制備方法，其特征是所述部分巰基化聚乙烯亞胺用下述方法制成：將分子量為600-800Da的聚乙烯亞胺放入甲醇或水中，加入巰基乙酸甲酯混合，在50-70℃，攪拌9-24小時(shí)，使所述聚乙烯亞胺的氨基與巰基乙酸甲酯的酯基反應(yīng)，減壓濃縮除去甲醇或水，加水溶解，用乙酸乙酯洗滌，水相減壓濃縮得到巰基化聚乙烯亞胺，所述聚乙烯亞胺的摩爾量和巰基乙酸甲酯的摩爾量的比為1:5-10。

5.權(quán)利要求1-4之一的方法制備的含巰基殼聚糖衍生物。

6.含巰基殼聚糖衍生物的復(fù)合物納米粒子的制備方法，其特征是包括如下步驟：

（1）將含氨基的抗腫瘤藥物與含巰基殼聚糖衍生物溶解于二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺中，加入催化劑DCC和NHS，經(jīng)氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)24-48小時(shí)，使含巰基殼聚糖衍生物的羧基與含氨基的抗腫瘤藥物的氨基反應(yīng)，過濾、依次用二甲基亞砜透析和純水透析、冷凍干燥得到含巰基的前藥；

（2）將含巰基的前藥的水溶液與長徑比為3.3-4.0的金納米棒混合均勻，避光靜置24-48小時(shí)，離心重懸，得到具有光熱療和化療雙重功能的復(fù)合物納米粒子，所述NHS為N-羥基琥珀酰亞胺的縮寫，所述DCC為二環(huán)己基碳二亞胺的縮寫。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含巰基殼聚糖衍生物的復(fù)合物納米粒子的制備方法，其特征是所述步驟（1）中含氨基的抗腫瘤藥物的摩爾量、DCC的摩爾量和NHS的摩爾量的比為1:2:2。

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的含巰基殼聚糖衍生物的復(fù)合物納米粒子的制備方法，其特征是所述含氨基的抗腫瘤藥物為阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素或米托蒽醌。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含巰基殼聚糖衍生物的復(fù)合物納米粒子的制備方法，其特征是所述步驟（2）中含巰基的前藥的巰基的摩爾量與金納米棒摩爾量的比為1000000:2-25。

10.權(quán)利要求6-9之一的方法制備的含巰基殼聚糖衍生物的復(fù)合物納米粒子。