[發明專利]5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷)甲基]-2;4(1H;3H)-嘧啶二酮或其鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201410113627.8
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號: CN104945384B
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發明（設計）人: 孫平;李賽;杜祖銀;趙軍軍;李孝壁
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明提供一種5?氯?6?[(2?亞氨基?1?吡咯烷)甲基]?2,4(1H,3H)?嘧啶二酮或其鹽的制備方法，以6?甲基嘧啶?2,4(1H,3H)?二酮為起始原料，通過6位甲基氧化，5位氫發生氯代，再還原6位醛基，與2?氨基吡咯烷或相應的鹽縮合后得到目標產物。本發明操作簡單，工藝穩定，適合工業化生產，且產率高，純度高，成本低。

技術領域

本發明涉及藥物化學合成領域，尤其涉及一種5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其鹽的制備方法。

背景技術

TIP鹽酸鹽，全名：5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽。由Taiho(日本大冢制藥的子公司)開發的TAS-102，是核苷類似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制劑(TIP鹽酸鹽)Tipracilhydrochloride(MUP-98156)的復方，用于治療包含結直腸癌在內的癌癥。2013年2月，Taiho在日本提交TAS-102用于治療不可切除的晚期復發性結直腸癌的申請。市場方面，目前本品尚未上市。

據美國癌癥協會統計，2005-2009年，美國結直腸癌的發病率為每年46.3/10萬，其中亞裔人群發病率約40/10萬。據中國衛生部統計，2004-2005年，我國結直腸癌的死亡率位居惡性腫瘤死亡率的第四位，高達7.25/10萬。

目前，文獻公開的TIP鹽酸鹽的制備方法只有一種即由Taiho(日本大冢制藥的子公司)申請的專利(WO9630346)中的制備方法，其合成路線為：

該合成路線中由6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始原料得到化合物4文獻報道的總收率僅為18％，且化合物5和化合物6溶解性極差，在多數有機溶劑中都幾乎不溶，純化相當困難，大大增加了其制備成本(化合物6的成本達十幾萬/kg)，并進一步影響到目標產物的質量和生產成本。

發明內容

本發明目的在于解決上述技術問題，提供一種純度高、收率高的5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其鹽的制備方法，該方法操作簡單、適合工業生產。

本發明是通過下列技術方案實現的：

制備5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其鹽的方法，包括以下步驟：

a.以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始原料，在有機溶劑A中，加入氧化劑，在合適溫度下反應得到化合物1；

b.化合物1在有機溶劑B中，在合適溫度下通過氯代反應得到化合物2；

c.化合物2在有機溶劑C中經還原6位醛基得化合物3；

d.化合物3在有機溶劑D中使6位羥基發生鹵代反應得化合物4；

e.化合物4與2-亞氨基吡咯烷或其對應的鹽在有機溶劑E中，加入催化劑，發生縮合反應得到目標產物；

任選的，步驟e所得產物還可以再與對應的酸成鹽，更優選的，步驟e所得產物再與鹽酸成鹽得鹽酸鹽。

優選的，所述有機溶劑A選自冰乙酸或/和1,4-二氧六環，更優選冰乙酸。

優選的，步驟a中的氧化劑選自二氧化硒，更優選的，二氧化硒與6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的重量比為1:1-2:1，更優選1.2:1。

本發明尤為特別的是，6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮經氧化后，應先進行5位氯代，再還原6位醛基。

優選的，步驟a中所述合適溫度范圍為80-130℃，更優選120℃。