[發明專利]殼聚糖衍生物納米粒子和載藥納米粒子及制備方法

有效

• 申請號: 201410113595.1
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號: CN103877585A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 張其清;段瑞平;劉英杰;寇瑞花
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K45/00;A61K9/14;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

技術領域

本發明涉及一種殼聚糖衍生物的載藥納米粒子及其制備方法。

背景技術

天然多糖具有良好的生物相容性、低毒性、生物可降解性、來源廣泛及價格低廉等優點，。被廣泛應用于化工、食品、化妝品、生物醫藥等方面。天然多糖包括殼聚糖、普魯蘭、右旋糖酐等，多糖分子鏈通常具有羥基、羧基、氨基等活性基團，易于進行化學修飾，經修飾后的改性多糖具有兩親性能夠自組裝形成具有核-殼結構的納米粒，是包埋抗癌藥物、多肽、疫苗和基因的理想載體。

殼聚糖（Chitosan，CS）又叫脫乙酰甲殼素，是自然界廣泛存在的幾丁質脫乙酰產物。殼聚糖具有良好的生物相容性、低毒性、可降解性及粘附性，被廣泛應用于化工、食品、化妝品、生物醫藥等方面。但是殼聚糖在水中的溶解性小，限制了其在生物醫藥材料方面的應用。通過與殼聚糖分子中的活性基團反應引入改性基團可以改變其物理化學性能，有利于其在生物醫學材料領域的應用。

殼聚糖疏水改性主要集中于殼聚糖氨基修飾和殼聚糖羥基修飾，經疏水改性后的殼聚糖自聚集成載藥納米粒時穩定性差，易發生沉淀從而影響藥物的載藥量和包封率。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種殼聚糖衍生物納米粒子。

本發明的第二個目的是提供一種殼聚糖衍生物納米粒子的制備方法。

本發明的第三個目的是提供一種穩定性好，載藥量和包封率較高的殼聚糖衍生物的載藥納米粒子。

本發明的第四個目的是提供一種殼聚糖衍生物的載藥納米粒子的制備方法。

本發明技術方案概述如下：

一種殼聚糖衍生物納米粒子的制備方法，包括如下步驟：將殼聚糖衍生物溶于體積濃度為1%-10%乙酸水溶液中，在水中透析9-48小時，其間每隔3-4小時換一次水，冷凍干燥，得到殼聚糖衍生物納米粒子。

上述方法制備的殼聚糖衍生物納米粒子。

一種殼聚糖衍生物的載藥納米粒子及其制備方法，包括如下步驟：將疏水抗腫瘤藥物溶于二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺中得到藥物溶液，與殼聚糖衍生物納米粒子水溶液混合，避光攪拌9-12小時，探頭超聲2-6分鐘，在水中透析9-48小時，其間每隔3-4小時換一次水，冷凍干燥，得到殼聚糖衍生物的載藥納米粒子，所述疏水抗腫瘤藥物與殼聚糖衍生物納米粒子的質量比為1-3:5。

疏水抗腫瘤藥物與殼聚糖衍生物納米粒子的質量比優選為2:5。

所述疏水抗腫瘤藥物優選為阿霉素、紫杉醇、全反式維甲酸或喜樹堿。

上述方法制備的一種殼聚糖衍生物的載藥納米粒子。

本發明的殼聚糖衍生物的載藥納米粒子穩定性好，分散性好，載藥量和包封率較高。本發明的殼聚糖衍生物納米粒子有利于疏水藥物、蛋白及DNA的包載，并可用于構建具有光熱療和化療雙重功能的復合物納米粒子，制備方法簡單，重現性好，質量可控，易于工業化生產，且載藥率高，具有良好的緩釋效果，是一種良好的具有廣泛應用前景的納米粒子。

附圖說明

圖1為殼聚糖衍生物的核磁共振氫譜圖。

圖2為實施例6制備的殼聚糖衍生物納米粒子透射電鏡圖。

圖3為實施例9殼聚糖衍生物的載藥納米粒子的釋放曲線。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。

下面實施例中的NHS為N-羥基琥珀酰亞胺的縮寫，EDC-HCl為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的縮寫。

實施例1

部分巰基化聚乙烯亞胺的制備：

取1.6g聚乙烯亞胺（分子量為800Da）溶于水中，加入1.06g巰基乙酸甲酯混合，在70℃，攪拌9小時，使所述聚乙烯亞胺的氨基與巰基乙酸甲酯的酯基反應，減壓濃縮除去水，加少量水溶解，用乙酸乙酯洗滌，水相減壓濃縮得到產物，由Ellman’s方法測得產物的巰基取代度為2.0。（聚乙烯亞胺的摩爾量和巰基乙酸甲酯的摩爾量的比為1:5）

實施例2

部分巰基化聚乙烯亞胺的制備：

取0.6g聚乙烯亞胺（分子量為600Da）溶于甲醇中，加入1.06g巰基乙酸甲酯混合，在60℃，攪拌18小時，使所述聚乙烯亞胺的氨基與巰基乙酸甲酯的酯基反應，減壓濃縮除去甲醇，加少量水溶解，用乙酸乙酯洗滌，水相減壓濃縮得到產物，由Ellman’s方法測得產物的巰基取代度為2.4。（聚乙烯亞胺的摩爾量和巰基乙酸甲酯的摩爾量的比為1:10）

實施例3

部分巰基化聚乙烯亞胺的制備：