[發明專利]金色灰綠曲霉素類化合物的新用途

有效

• 申請號: 201410112149.9
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號: CN103860529A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 鄭智慧;路新華;徐巖;鄭海洲;可愛兵;任曉;李業英;石英;崔曉蘭;范玉玲;霍培元;趙峰;沈文斌;穆棟;段寶玲
• 申請（專利權）人: 華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司
• 主分類號: A61K31/11
• 分類號: A61K31/11;A61P3/04;A61P3/10;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體地說涉及金色灰綠曲霉素類化合物的醫藥新用途。

背景技術

蛋白質酪氨酸磷酸酶(Protein-tyrosine?phosphatase，PTP)是一類信號傳導酶，它們通過調節細胞內蛋白酪氨酸的磷酸化水平來控制細胞的成長、分化、代謝；細胞遷移、基因轉錄、離子通道開閉、免疫反應、細胞凋亡以及成骨發育也受到調控。蛋白質酪氨酸磷酸酶的紊亂可導致多種疾病，如癌癥、糖尿病、肥胖癥和骨質疏松癥[Desai,?et?al.?1996,?Cell,?84:?599-609;?Kishihara?,?et?al.?1993,?Cell,?74:?143-156;?Hardy?S,?et?al.?Anticancer?Agents?Med?Chem,?2012?Jan;?12(1):?4-18]。

蛋白質酪氨酸磷酸酶是一個大家族，主要分為跨膜受體型（如CD45和LAR等）和胞內非受體型（如PTP1B、SHP2等）兩種。目前的研究結果證明其中PTP1B、SHP2以及LAR與胰島素信號通路關系和腫瘤的發生發展最為密切相關。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(Protein?tyrosine?Phosphatase?1B，PTP1B)屬于蛋白質酪氨酸磷酸酶家族，是在體內廣泛表達的胞內蛋白質酪氨酸磷酸酶，由PTPN1基因編碼（Brown-Shimer?S.,?et?al.?Proc?Nat?Acad?Sci,1990,?87:?5148-5152）。蛋白酪氨酸磷酸酶?SHP2[Src?homology?2?(SH2)?domain?containing?phosphotyrosine?phosphatase?2,?SHP2]?是一種由PTPN11基因編碼，細胞質內廣泛表達的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2分子結構包括N端兩個Src同源區、中部一個酪氨酸磷酸(酯)酶活性區域、C端一個包含多個酪氨酸磷酸化位點及一個富含脯氨酸Motif尾巴的區域[Neel?B.G.,?et?al.?Trends?Biochem?Sci,?2003,?28(6):?284-293]。

胰島素（Insulin）通過與胰島素受體（Insulin?receptor，IR）的α亞基結合，激活受體胞內β亞基內在的酪氨酸激酶活性，從而導致酪氨酸參加自身的磷酸化。而被激活的胰島素受體酪氨酸激酶再通過磷酸化胰島素受體底物（Insulin?receptor?substrate，IRS），從而將胰島素信號傳遞下去。胰島素抵抗的主要原因是胰島素信號通路的阻斷或減弱。研究發現PTP1B通過對胰島素受體激酶（insulin?receptor?kinase，IRK)或IRK活性片段的磷酸化酪氨酸殘基去磷酸化作用，對胰島素信號傳導進行負調節。PTPlB通過無催化活性的C-末端結構域與內質網相連，與其他PTPase相比，有更高的去IRβ和IRS磷酸化活性，從而抑制IRS和PI3K的P85亞基復合物的形成以及Akt、MAPK的磷酸化水平，而且胰島素誘導的糖原合成被抑制，因此，PTPlB可在胰島素信號級聯中的多個位點發揮負調控作用。過度表達PTPlB能增加胰島素受體脫磷酸化、下調受體后信號；相反，抑制受體-PTPlB結合、PTPlB的定點突變以及給與抑制性抗體的實驗方法均可增強胰島素信號[Elchebly?M.,?et?al.?Science,?1999,?283:?1544-1548]?。