[發明專利]吉非替尼藥物組合物及含有這一吉非替尼藥物組合物的片劑

有效

• 申請號: 201410110444.0
• 申請日: 2014-03-24
• 公開（公告）號: CN103845335A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 陳慶財;趙小偉;趙俊;陳玉紅
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61K47/32;A61K9/20;A61K9/36;A61P35/00
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種吉非替尼藥物組合物及含有這一吉非替尼藥物組合物的片劑。

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背景技術

吉非替尼最早公開于國際專利申請WO96/33980中，化學名為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，結構如下式所示：

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吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，由阿斯利康公司研發，2002年8月日本最早批準了吉非替尼片（Iressa，易瑞沙）作為非小細胞肺癌治療藥物。2005年2月國家食品藥品監督管理局批準吉非替尼片用于治療既往接受過化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，2010.11又批準用于對表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR?TK）基因具有有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線治療。

吉非替尼屬于BCS?II類藥物，是一種難溶性藥物，在水溶液中的溶解性呈pH依賴性，在pH越低的水溶液中其溶解度越大，在pH值在4~6間溶解度急劇下降，在pH高于7的水溶液中幾乎不溶解。吉非替尼固體制劑經口服后，在胃液中溶解，但藥物在胃停留時間比較短，很難被胃充分吸收，文獻報道其在胃中的生物利用度只有59%。另外，由于胃腸道不同部位的pH有明顯差別，當藥物穿過胃腸道時，腸道pH值升高，因吉非替尼難溶于pH大于6的水中，易造成藥物從溶液中沉淀出來，使得藥物在腸道中很難被吸收，從而影響了藥物的吸收和生物利用度，甚至影響患者療效。

專利申請CN03804616.4中公開了在吉非替尼制劑中加入水溶性纖維素醚或其酯，以防止吉非替尼沉淀，改善吉非替尼在腸道中的溶解度，提高生物利用度。但是一般低粘度HPMC作為薄膜包衣材料，其用量受到限制，在該專利中，HPMC在包衣片劑中的用量為8mg左右，抑制藥物沉淀的效果非常有限；而高粘度的HPMC具有緩控釋作用，包衣增重過大將會阻止速釋藥物制劑中藥物的釋放。

因此，提供一種能夠更顯著地降低藥物中吉非替尼沉淀，產品批間差異小，且具有良好的溶出和穩定性的吉非替尼制劑，將極大地利于吉非替尼臨床應用，提高患者對吉非替尼藥物的生物利用度，造福廣大患者。

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發明內容

本發明的目的在于提供一種吉非替尼藥物組合物，其可以有效降低吉非替尼在溶液中的沉淀，具有良好的溶出度，易于工業規模生產。

本發明的另一目的在于提供一種所述吉非替尼藥物組合物的制備方法。

本發明的第一方面，提供了一種吉非替尼藥物組合物，其含有吉非替尼以及聚丙烯酸樹脂類物質。

所述吉非替尼可以是吉非替尼游離堿形式，或其藥學上可接受的鹽形式，且其可以為結晶形的或非結晶形的。

所述聚丙烯酸樹脂類物質是甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，優選包括Eudragit?E?PO、Eudragit?E?100、丙烯酸樹脂Ⅳ號。優選為Eudragit?E?PO、Eudragit?E?100，更優選為Eudragit?E?PO。作為優選，所述吉非替尼藥物組合物中聚丙烯酸樹脂類物質為組合物總重量的0.5~50%；更優選地，為1~30%；作為特別優選為1~20%。

在本發明提供具體實施方式中，所述吉非替尼藥物組合物還可以進一步包含稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等藥學上可用輔料中的一種或多種。

作為一種優選的具體實施方式，所述吉非替尼藥物組合物包含吉非替尼以及聚丙烯酸樹脂類物質、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑。

所述的可用輔料可以為本領域技術人員所知的藥學上可用的輔料，包括但不限于：

適宜的稀釋劑可以為糖類、淀粉（例如玉米、小麥、玉黍、土豆淀粉）、改性淀粉（例如可以是淀粉水解產物或預膠化淀粉）、甘露醇、磷酸氫鈣（無水/二水合物）、微晶纖維素等中的一種或幾種，優選為乳糖一水合物和微晶纖維素；其用量可以為組合物總重量的10~90%，優選為?30~50%???。

適宜的粘合劑可以為聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、阿拉伯膠、西黃芪膠、瓜爾豆膠、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽類、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮明膠、海藻酸鹽等中的一種或幾種，優選為聚乙烯吡咯烷酮，其用量可以為組合物總重量的0.5~20%，優選為0.5~5%。