[發(fā)明專利]一種由雙芐生物素制備d-生物素的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410108912.0
• 申請(qǐng)日: 2014-03-22
• 公開（公告）號(hào): CN104926828B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安曉霞;呂峰;胡猛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海創(chuàng)諾制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04
• 代理公司: 上海海頌知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

本發(fā)明公開了一種由雙芐生物素制備d?生物素的方法，其包括如下步驟：a)向雙芐生物素的水溶液中加入無機(jī)酸和鋅粉；b)在40～70℃下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，進(jìn)行后處理，得到d?生物素。本發(fā)明通過采用在溫和條件下使用鋅粉/無機(jī)酸體系脫去芐基制備d?生物素，不僅具有操作簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，而且所得d?生物素的純度大于99.5%，摩爾收率大于90%，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有顯著性進(jìn)步。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種由雙芐生物素制備d-生物素的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

d-生物素又名維生素H或輔酶R，是1935年從蛋黃中分離得到的一種可溶性維生素。它作為各種羧化酶的輔酶，對(duì)細(xì)胞可逆性羥基的生成和二氧化碳的傳遞起重要作用。化學(xué)名稱為d-順式-四氫-氧噻并(3，4)咪唑啉-4-戊酸，結(jié)構(gòu)式如下所示：

迄今為止，已開發(fā)出多條合成d-生物素的路線，但是目前公認(rèn)的最具工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值的仍是Hoffmann-La Roche公司于1949年在美國(guó)專利US2489238中公開的如下路線：

該路線是以富馬酸III為起始原料，經(jīng)溴加成，芐胺取代并用光氣關(guān)環(huán)，得到咪唑烷酮順二甲酸IV，又稱為環(huán)酸；然后用醋酐脫水得到環(huán)酐V，再經(jīng)還原得到內(nèi)酯VI，用硫代乙酸鉀處理生成外消旋硫內(nèi)酯VII，然后通過格氏反應(yīng)生成具有帶3個(gè)碳原子的側(cè)鏈的中間體VIII，催化加氫使側(cè)鏈上的雙氫飽和，并用氫溴酸處理形成硫鎓鹽中間體X，然后經(jīng)光學(xué)拆分得到具有所需旋光度的手性硫鎓鹽中間體XI，利用锍正離子的吸電性在其鄰位碳原子上導(dǎo)入丙二酸酯殘基而得到生物素前體XII。最后用氫溴酸進(jìn)行酸性水解，脫去兩個(gè)芐基，同時(shí)使丙二酸酯水解生成二酸并脫去一個(gè)羧基制得旋光純的d-生物素。該路線存在的明顯缺點(diǎn)是氫溴酸脫芐效率較低，一般只能得到30～40%的產(chǎn)物，另有30%左右的單芐生物素，還有25%以上的開環(huán)產(chǎn)物，即(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氫噻吩-2-基)戊酸Ⅱ（下稱“化合物Ⅱ”）：

中國(guó)專利CN1374312公開了如下一種雙芐生物素的脫芐新方法：

該方法是將雙芐生物素在氫溴酸中進(jìn)行脫芐并開環(huán)，然后在堿性溶液中用雙光氣或三光氣進(jìn)行關(guān)環(huán)得到d-生物素。這種方法增加了生物素的合成步驟，而且用到雙光氣或三光氣進(jìn)行關(guān)環(huán)，對(duì)環(huán)境存在一定的危害，同時(shí)在脫芐過程中反復(fù)使用酸堿中和，產(chǎn)生大量的含高鹽度的廢水，大大增加了廢水的處理難度。

高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，23(6)，1060-1064，2002年報(bào)道了如下路線：

該路線用固體H₃PO₄/PhOH系統(tǒng)于150℃反應(yīng)5h，獲得d-生物素，收率83%。

DE19962661報(bào)道了如下路線：

該路線是以1,3,5-均三甲苯為溶劑，濃硫酸脫去雙芐生物素芐基方法，100℃反應(yīng)2.5h，后處理后得到純度96.8%生物素，收率93.9%。該路線所得產(chǎn)物的純度不高。

Synthetic Communications，33(15)，2593-2598，2003報(bào)道用碘/醋酸/磷酸體系脫去雙芐生物素芐基方法，收率85%。該方法投料量小，需柱層析純化。

CN1251106報(bào)道以水作為溶劑，濃硫酸脫去雙芐生物素的芐基，115℃反應(yīng)3h，收率86%。該方法收率較低。

Chemistry-A European Journal，10(23)，6102-6110，2004報(bào)道了如下路線：