[發明專利]蘇薺苧黃酮、異漢黃芩素和去甲漢黃芩素的合成方法

有效

• 申請號: 201410106740.3
• 申請日: 2014-03-21
• 公開（公告）號: CN104926768B
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 馬慧萍;景臨林;樊鵬程;范小飛;何蕾;賈正平
• 申請（專利權）人: 景臨林
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 高松

本發明公開一種蘇薺苧黃酮的合成方法。該方法包括如下步驟，(1)5，7?二甲氧基?8?溴?黃酮在亞銅鹽催化下與甲醇鈉反應生成5，7，8?三甲氧基黃酮；(2)惰性氣氛下，5,7,8?三甲氧基黃酮在三氯化鋁作用下，反應得到蘇薺苧黃酮。在該方法的基礎上，可進一步對蘇薺苧黃酮脫甲基，分別得到異漢黃芩素和去甲漢黃芩素。本發明起始原料來源豐富，選擇性好，條件溫和，獲得蘇芥苧黃酮、異漢黃芩素和去甲漢黃芩素的總產率分別為60％、58％和57％(以白楊素計)，合成的產品純度大于99.0％，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，特別涉及蘇薺苧黃酮、異漢黃芩素和去甲漢黃芩素的合成方法。

背景技術

蘇薺黃酮又稱蘇芥苧黃酮(Moslosooflavone)，化學名稱為5-羥基-7,8-二甲氧基黃酮，異漢黃芩素(isowogonin)，化學名稱為5,8-二羥基-7-甲氧基黃酮，去甲漢黃芩素(norwogonin)，化學名5,7,8-三羥基黃酮。結構式如下：

這三個黃酮類化合物在天然產物中分布較少，而且含量很低，無法從天然產物中大量獲得這些化合物，限制了目前對于這三個化合物的藥理活性研究。

2010年Giuliana Righi等(Tetrahedron，2010，66：1294-1298)在以白楊素(即5，7-二羥基黃酮)為原料，獲得了薺苧黃酮、蘇芥苧黃酮及黃芩素，但蘇芥苧黃酮只是生成薺苧黃酮時的副產物，其產率只為8％。此外，其合成過程表明白楊素5、7位上的取代基團對于6、8位上的反應有著顯著的影響，如在6、8位上進行甲氧基化反應時，產物主要以6位的甲氧化物為主，其中的收率達80％，而的收率只有8％。

發明內容

本發明的目的是克服現有方法蘇薺苧黃酮合成產率低的問題，提供一種產率高的蘇薺苧黃酮合成方法。

本發明實現上述目的所采用的技術方案如下：

蘇薺苧黃酮的合成方法，包括如下步驟，

(1)5，7-二甲氧基-8-溴-黃酮在亞銅鹽催化下與甲醇鈉反應生成5，7，8-三甲氧基黃酮；

(2)惰性氣氛下，5，7，8-三甲氧基黃酮在三氯化鋁作用下，反應得到蘇薺苧黃酮。

優選地，所述亞銅鹽為溴化亞銅、碘化亞銅和氯化亞銅。

優選地，所述5，7-二甲氧基-8-溴-黃酮與亞銅鹽的摩爾比1∶(0.8～1.3)，最優地為1∶1。

優選地，所述5，7，8-三甲氧基黃酮與三氯化鋁的摩爾比為1∶(4～8)，最優地為1∶5。

優選地，所述惰性氣氛為氮氣或氬氣。

優選地，步驟(1)的反應溫度為110～130℃。

用過量的甲醇鈉對5，7-二甲氧基-8-溴-黃酮進行甲氧基化，5，7-二甲氧基-8-溴-黃酮與甲醇鈉的摩爾比一般可控制在1∶(10～40)，優選1∶(30～35)。

優選地，步驟(2)的反應溫度為70～80℃。

在上述方法的基礎上，蘇薺苧黃酮可進一步脫甲基分別得到異漢黃芩素和去甲漢黃芩素。

上述蘇薺苧黃酮的合成方法在制備異漢黃芩素中的應用，包括所述蘇薺苧黃酮在三溴化硼的作用下反應得到異漢黃芩素，反應溫度為-30℃～-15℃，反應時間為10～20分鐘。所述蘇薺苧黃酮與三溴化硼的摩爾比優選為1∶1.5～1∶3，最優地為1∶2。

上述蘇薺苧黃酮的合成方法在制備去甲漢黃芩素中的應用，包括所述蘇薺苧黃酮在三溴化硼的作用下室溫反應得到去甲漢黃芩素，反應時間為10～20小時。所述蘇薺苧黃酮與三溴化硼的摩爾比優選為1∶3～1∶5，最優地為1∶4。