[發明專利]合成特拉匹韋的中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201410106516.4
• 申請日: 2014-03-20
• 公開（公告）號: CN104926712B
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發明（設計）人: 薛燕;王哲烽;益兵;王圣利;袁博;韓璐;時惠麟
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 上海衡方知識產權代理有限公司31234
• 代理人: 卞孜真,王先恒

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及合成特拉匹韋的中間體及其制備方法。

背景技術

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,簡稱為HCV)引起慢性肝炎并進而發展為肝硬化和肝細胞癌的主要病原體之一，全世界人群中丙型肝炎病毒感染率在0.1%～10%。在中國HCV的感染率為3.2%，即大約3800萬人口丙型肝炎病毒攜帶者。近年來，中國丙型肝炎的診斷率在不斷提高以及丙型肝炎新報告病例也持續增加；HCV感染后，病情隱匿，而50%～80%會轉變成慢性肝炎，如不采取合理治療，其中10%～30%的患者極可能在10～20年后發展為肝硬化，而1%～3%會發展為原發性肝癌，從而嚴重危害患者健康乃至生命。

感染人體免疫缺陷病毒(HIV，或稱為AIDS艾滋病毒)和乙型肝炎病毒(HBV)的患者尚可有核苷類逆轉錄酶抑制劑進行治療，而對于HCV，目前仍缺乏有效的預防疫苗，而近20年的治療方法主要為干擾素(IFN-α)或聚乙二醇修飾的長效IFN-α與廣譜抗病毒藥物利巴韋林的聯合使用，該療法針對基因Ⅱ型和Ш型患者療效較為顯著，但僅對40%左右的Ⅰ型患者有效，此外皮疹等嚴重不良反應也影響了其使用。尋找HCV特定靶向抗病毒治療藥物是抗HCV研究的重要方向，隨著以絲氨酸蛋白酶HCV NS3/4A為靶標的抑制劑特拉匹韋(Telaprevir)與IFN-α和利巴韋林在臨床上的聯合應用，HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑越來越成為研究熱點。

專利WO02/18369公開了用于治療HCV感染的蛋白酶抑制劑、特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑的系列化合物以及合成這些化合物的中間體，其中，(1S，aR,6aS)-八氫環戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸[(1S,3aR，6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-carboxylic acid,化合物1]是合成特拉匹韋以及其類似物的一個關鍵中間體，該篇專利公開的制備方法存在多個不足：操作繁瑣且在關鍵制備步驟中使用了危險試劑易爆物鈉氫(NaH)、劇毒試劑二硫化碳及碘甲烷；參考路線II。在路線II中得到的化合物11經過脫去N-芐氧羰基、以及羧酸酯水解兩步反應可制備得到特拉匹韋的關鍵中間體1。

專利WO07/109023中報道了用于制備化合物1的初始原料外消旋-八氫環戊二烯并[c]吡咯(化合物2)是由生物方法合成，因此制備價格昂貴。

對于(1S，aR,6aS)-八氫環戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(化合物1)，其作為合成特拉匹韋以及其類似物的一個關鍵中間體，仍然迫切地希望獲得更安全、高產率及低成本的符合工業化生產的制備方法。

文獻J.Org.Chem,Vol.59,2773-2778頁中提供了外消旋化合物6的制備路線，以噻唑衍生物9作為起始原料，經過三步反應可制備得到化合物6。

發明內容

本發明旨在提供一種用于合成(1S，aR,6aS)-八氫環戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(化合物1)的中間體-化合物c及其制備方法，通過該中間體可以較為容易地合成得到化合物1，參見路線IV。

化合物a可以參考路線III的方法制備得到化合物d(R²=Et,為化合物6)，通過對化合物d上N-保護，可以制備得到化合物a，參見路線V。

本發明提供了一種制備化合物c的方法，包括將化合物b在醇類溶劑中、并在雷尼鎳存在下還原得到化合物c；反應條件為：反應溫度為70-90℃，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、異丙醇、叔丁醇中的一種或幾種；見路線VI；其中化學式中R¹選自芐氧羰酰基或叔丁氧羰基，R²選自C1-C4的烷基。

在上述反應式(路線VI)，化學式中R¹優選芐氧羰酰基。

在上述反應式(路線VI)，化學式中R²優選Me、Et或Pr；更優選Et。

在一種優選實施方式中，所述醇類溶劑為叔丁醇。更優選地，溶劑使用的量為1g化合物b采用50-100mL溶劑，優選90-100mL。

在一種優選實施方式中，化合物b/雷尼鎳用量的合適質量比為1:100-1:150，優選1:120。

在一種優選實施方式中，反應溫度為70-90℃，優選為75-80℃。