[發明專利]活化素-ACTRIIA拮抗劑和減少或抑制FSH分泌的用途

在審

• 申請號: 201410105430.X
• 申請日: 2008-09-17
• 公開（公告）號: CN103877564A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: J.克諾普夫;J.西拉;M.L.謝爾曼
• 申請（專利權）人: 阿塞勒隆制藥公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 杜艷玲;權陸軍

本申請是國際申請日為2008年9月17日、國際申請號為PCT／US2008／010868、進入國家階段的申請號為200880117524.1、發明名稱為“活化素-ACTRIIA拮抗劑和減少或抑制FSH分泌的用途”的PCT申請的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求2007年9月18號提交的美國臨時申請序號60／994,399的權益。以上引用申請的所有教導都通過參考納入本文。

背景技術

促卵泡激素(FSH)由腦垂體釋放并調控性腺的功能以及配子的產生和成熟。通常在先期釋放引發激素例如促性腺激素釋放激素之后，由性腺釋放FSH。

FSH的釋放對于女性排卵和男性精子成熟是必需的。在女性中，FSH刺激卵巢中卵泡粒膜細胞增殖并影響雌激素(一種參與卵泡成熟和排卵的激素)合成。男性中，FSH參與精子細胞成熟。更具體而言，FSH在男性中作用于塞托利氏(Sertoli)細胞，認為這些細胞是激素的靶標并且支持精子成熟過程(精子發生)。前列腺中也產生FSH，在這里它是細胞生長的重要調節物。

因此，FSH釋放的抑制劑可在男性和女性中用作避孕劑。

除對生殖力的功能之外，FSH還在幾種疾病狀態中發揮作用。FSH受體的水平增加與前列腺癌相關，其中最高的FSH受體水平與激素不應性前列腺癌相關。前列腺癌是美國男性中最常見的癌癥，每年新診斷病例超過230,000。2004年前列腺癌約導致了30,000例死亡(Jemal?A，Tiwari?R?C，Murray?T.Ghafoor?A，Samuels?A，Ward?E，Feuer?E?J，Thun?M?J.Cancer?statistics2004.CA?Cancer?J.Clin.54：8-29,2004)。用手術或輻射治療的個體約有40％會發展復發性前列腺癌(Walsh?P?C，Retik?A?B，Vaughan?E?D，eds.Campbell′s?Urology.第7版，Philadelphia，Pa.：WB?Saunders?Company；1998)。對復發性前列腺癌的最常見治療是通過睪丸切除術、雌激素治療、抗雄激素給藥、和／或GnRH激動劑／拮抗劑治療來抑制睪丸產生睪酮。這種治療通常緩解疾病2-3年，然后前列腺癌即變為“激素不應性的”，意思是前列腺癌發展出了盡管血液雄激素濃度降低到去勢水平但其仍然能夠生長的能力。因此，需要用于治療前列腺癌特別是激素不應性前列腺癌的改進的組合物和方法。

垂體瘤(腺瘤)是非癌性生長物，取決于腫瘤的具體位置，通常影響不同的激素產生區域。垂體瘤約占顱內腫瘤的15％，并且由于局部壓力作用、激素分泌過多或治療相關的內分泌缺乏，垂體瘤與高發病率(morbibity)相關(Heaney?A.P.，et?al.：Molecular?Pathogenesis?of?Pituitary?Tumors.Oxford?Textbook?of?Endocrinology，Wass?J.A.H.and?Shalet?S.M.，(Eds.)，Oxford?University?Press，Oxford，2002(in?press))。絕大部分垂體腺瘤是良性的，相對生長緩慢。然而，垂體瘤可導致一種或多種垂體激素產生過多。FSH分泌型垂體瘤常導致多囊卵巢的發生并導致雌二醇水平升高。雌二醇水平的升高進而導致健康風險，包括子宮內膜癌和前列腺癌。因此，需要用于治療與FSH分泌型垂體瘤相關癥狀的改進的組合物和方法。

因此，抑制FSH分泌的化合物可用于多種治療中。

本公開的一個目的是提供可用于降低FSH水平的方法和組合物，這些方法和組合物可用于，例如，避孕和用于治療多種FSH相關紊亂。

發明內容