[發明專利]一種賴氨酸接枝海藻酸鹽載體及其制備方法

有效

• 申請號: 201410105027.7
• 申請日: 2014-03-20
• 公開（公告）號: CN103830738A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 劉源崗;王士斌;龍瑞敏;陳宗香;陳愛政;吳文果
• 申請（專利權）人: 華僑大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K47/18
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

技術領域

本發明涉及一種新型賴氨酸接枝海藻酸鹽(ALG-g-Lys)載體及其制備方法。

背景技術

藥物的控制釋放也稱可控給藥體系，由于其對包埋的藥物或活性物質具有保護和控制釋放速率功能，近十多年來獲得了廣泛的研究與發展。載體材料的選擇是其中研究的一個熱點，當前使用的載體材料主要包括天然、半合成和合成高分子三大類，其中海藻酸鹽是一種天然的水凝膠高分子材料，由于其遇Ca²⁺、Ba²⁺等二價陽離子具有瞬時凝膠化的特點，一直受到研究者的親睞。

然而海藻酸鈣水凝膠遇到螯合化合物（磷酸鹽、檸檬酸鹽）、非凝膠化離子（鈉離子、鎂離子）或溶液pH變化時，海藻酸鈣凝膠中的鈣離子易被置換或發生溶脹，從而使凝膠逐漸轉變為液體而產生膨脹破裂的趨勢。因此，為了提高海藻酸鈣膠珠的穩定性，改善藥物控制釋放的效果，目前研究者主要采取以下兩種解決思路：

一是利用其陰離子特性，在膠珠外層裹上一層陽離子聚合物薄膜或層層自組裝形成多層薄膜，該聚合物膜具有穩定海藻酸鈣膠珠及調節藥物控制釋放的功能。當前采用的成膜材料很多，包括聚氨基酸材料和殼聚糖等。

另一個思路則是直接改造基體，將海藻酸鈉進行改性，引入新的功能基團，利用海藻酸高分子鏈間纏結和交聯劑與新官能團的相互作用來穩定水凝膠體系，如海藻酸鈉的雙丙酮丙烯酰胺等。

本發明利用新的合成材料——賴氨酸接枝海藻酸鹽（ALG-g-Lys）材料替代海藻酸鹽，以獲得穩定性和機械強度良好的載體。

發明內容

為了獲得一種新型的載體，本發明的目的在于將新的合成材料賴氨酸接枝海藻酸鹽(ALG-g-Lys)替代海藻酸鹽用于載體制備，該載體具有一定的穩定性和藥物緩釋性能。

為實現本發明的目的，本發明的技術方案是：利用基體改造思路獲得的海藻酸鈉改性材料ALG-g-Lys，該材料保持了海藻酸鈉的離子凝膠性能，可利用高壓靜電法制得球形度好且分布均勻的膠珠。再用交聯劑（京尼平或戊二醛）交聯膠珠，得到結構穩定的微球。

本發明涉及的制備工藝流程和具體操作步驟如下：

（1）采用高壓靜電法滴制微球，將ALG-g-Lys溶液通過高壓靜電裝置通過微量注射泵滴入CaCl₂溶液中制得ALG-g-Lys微膠珠。

（2）從CaCl₂溶液濾出微膠珠，用蒸餾水快速沖洗3次，將收集到的微膠珠轉入京尼平或戊二醛水溶液中，置于37℃搖床60rpm交聯反應24h。

（3）從溶液中洗滌出微球，用蒸餾水沖洗3次。用乙醇梯度洗脫（60%、80%、100%），冷凍干燥獲得產品，

其中，本發明步驟（1）中的ALG-g-Lys材料科通過如下方法制備。

A、在海藻酸鈉溶液中加入1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl），攪拌均勻，調節pH為5-6；在上述溶液中加入N-羥基琥珀酰亞胺（NHS），繼續攪拌；加入L-賴氨酸鹽酸鹽（Lys·HCl）；用錫箔紙包裹上述溶液，避光條件下磁力攪拌反應18-30小時；

B、將前溶液轉移至透析袋中，置于蒸餾水中透析18-30小時，后置于0.5-1.5mmol/L的鹽酸溶液中透析18-30小時，最后置于蒸餾水中透析60-100小時；將透析完成后的透析袋連同溶液置于高濃度的聚乙二醇（PEG20000）內濃縮；將濃縮液真空冷凍干燥；收集干燥后的材料，即為合成的ALG-g-Lys材料。

通過此方法獲得的ALG-g-Lys載體膠珠圓整，表面光滑，粒度分布較為均勻，平均粒徑可控制在100～1000μm之間。

步驟A中，反應物比例為n₁:n₂為1-2：1,n₂:n₃為1:1，n₁:n₄為1:1-2，其中n₁表示海藻酸鈉單體物質的量；n₂表示EDC·HCl物質的量；n₃表示NHS物質的量，n₄表示Lys物質的量。

在本發明中，步驟（1）ALG-g-Lys溶液濃度（w/v）較佳地為采用1.2%-2.0%。

在本發明中，步驟（1）電壓較佳地為采用5.5kv-9.0kv。

本發明的優點在于：