[發明專利]Endostatin突變體、Endostatin突變體與聚乙二醇的交聯物以及它們的應用

有效

• 申請號: 201410102963.2
• 申請日: 2014-03-19
• 公開（公告）號: CN104926933B
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: 黎曉新;黃旅珍;白玉婧;李臻;張嬈;趙淑梅;石建國
• 申請（專利權）人: 北京仁和天通生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/475
• 分類號: C07K14/475;A61K38/18;A61K47/60;A61P27/02;A61P9/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

本發明公開了一種Endostatin突變體、Endostatin突變體與聚乙二醇的交聯物以及它們的應用。本發明要求保護將Endostatin自N末端第1位氨基酸殘基和第3位氨基酸殘基突變為其它氨基酸殘基得到的蛋白質（命名為Endostatin突變體）；所述Endostatin是如下（a）或（b）：（a）由序列表中序列1自N末端第2?184位氨基酸殘基組成的蛋白質；（b）將（a）經過一個或幾個氨基酸殘基的取代和/或缺失和/或添加且與新生血管形成相關的由其衍生的蛋白質。本發明還保護所述Endostatin突變體與聚乙二醇的交聯物。所述Endostatin突變體或所述交聯物具有抑制和/或阻斷新生血管的生成的作用。

技術領域

本發明涉及一種Endostatin突變體、Endostatin突變體與聚乙二醇的交聯物以及它們的應用，具體涉及它們在眼部新生血管疾病治療中的應用。

背景技術

視網膜和脈絡膜疾病是目前眼科臨床發病率越來越高且難以治療的一類疾病，包括早產兒視網膜病變、老年性黃斑病變、高度近視黃斑病變、增生性糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞以及視網膜靜脈周圍炎所導致的視網膜脈絡膜的新生血管等。據文獻報道，增生性糖尿病視網膜病變的發病率為3.6%，70歲以上年齡組老年黃斑變性發病率可達25%。據此預計，我國目前受到眼內新生血管性疾病困擾面臨失明危險的患者人數將超過3000萬。中國每年新增DME（diabetic macular edema,糖尿病性黃斑水腫）超過30萬例。糖尿病現在是美國境內新增失明病例的主要原因，DME困擾著美國境內至少560000例糖尿病患者，每年新增病例達75000人次。新生血管形成是這些疾病的重要表現形式，有效而安全的抗新生血管治療成為臨床眼科醫師迫切需要的治療手段。

目前對視網膜、脈絡膜新生血管(CNV)的治療方法主要有光動力療法、經瞳孔溫熱療法、激光光凝、放射療法等，但這些治療方法僅在新生血管局部起作用，臨床療效有限，且治療時的局部損傷又可誘發新生血管，更不能預防新生血管再形成。

諾華和羅氏聯合銷售的、用于治療眼底新生血管疾病的Lucentis(蘭尼單抗)于2006年上市，2008年銷售額達到17.68億美元，超越拉坦前列素成為全球最暢銷的眼科用藥。2012年1月，Lucentis獲準在中國上市，用于治療老年相關性黃斑變性（AMD，age-related macular degeneration）。這種疾病會造成黃斑部(眼睛視網膜中心的一部分)損傷，可能導致失明和嚴重的視力損失。Lucentis是一種VEGF抗體的片段，屬于外源性血管抑制劑，常見結膜出血、眼睛疼痛等副作用，極少數的出現動脈血栓、腦中風、心肌梗死及急性冠脈綜合癥等嚴重藥物不良反應事件。

1971年，美國哈佛大學兒童醫學院的Judah Folkman教授提出腫瘤血管阻斷理論：腫瘤的生長和遷移依賴于新生血管生成，阻斷新生血管的生成可能阻止腫瘤的生長和轉移。1996年，Judah Folkman實驗室的O'Reilly發現了血管內皮抑制素(endostatin)，Endostatin是在基質蛋白質中分離出來的內源性新生血管抑制因子，是膠原蛋白XVIII C末端分子量為20kDa的片段。血管內皮抑制素可以抑制內皮細胞的遷移和增殖，進而可有效抑制動物模型中成纖維細胞瘤（Fibrosarcoma）T241、黑色素瘤（Melanoma）B16/F10和惡性血管內皮細胞瘤（Hemangioendothelioma）EOMA等的生長。

發明內容

本發明的目的是提供一種Endostatin突變體、Endostatin突變體與聚乙二醇的交聯物以及它們的應用。