[發(fā)明專利]含有噁唑烷酮的二聚體化合物、組合物以及制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410101354.5
• 申請日: 2010-05-27
• 公開（公告）號: CN103923122A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·基思·赫斯特;羅伯特·J·杜吉德;約翰·芬恩
• 申請（專利權(quán)）人: 特留斯治療學(xué)有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P31/04
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標(biāo)代理有限公司 11012
• 代理人: 侯海燕

本申請是申請日為2010年5月27日，申請?zhí)枮?01080032447.7（國際申請?zhí)枮镻CT/US2010/036283），發(fā)明名稱為“含有噁唑烷酮的二聚體化合物、組合物以及制備方法和用途”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求美國臨時申請No.61/181,955的優(yōu)先權(quán)，所述申請通過全文引用合并在此。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及具有藥物用途的含有噁唑烷酮的二聚體化合物、組合物以及制備方法和用于哺乳動物治療和預(yù)防疾病的用途。

背景技術(shù)

已經(jīng)公開了多種含噁唑烷酮的化合物用作抗生素。例如，美國專利申請No.10/596,412(2004年12月17日提交)和WO04/048350,WO03/022824和WO01/94342公開的含有噁唑烷酮的化合物，所述文獻(xiàn)通過引用合并在此。

美國專利申請No.12/577,089(2009年10月9日提交)和美國專利申請No.12/699,864(2010年2月3日提交)公開了在其公開的化合物制備過程中生成的磷酸酯二聚體雜質(zhì)，所述申請轉(zhuǎn)讓給了本申請相同的受讓人。令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有至少兩個結(jié)合了兩個含噁唑烷酮部分的磷酸酯的化合物，比如含噁唑烷酮化合物的二聚體，具有與其二氫單磷酸酯類似物相似的抗菌活性，但具有有利的不同釋放曲線，下面將更具體地討論。

細(xì)菌感染造成了持續(xù)的醫(yī)療問題，因為抗菌藥物最終將在其作用的細(xì)菌內(nèi)產(chǎn)生抗性。因此，一直存在著用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染的有效針對致病細(xì)菌的新藥的需求。

特別地，需要抗菌藥具有各種藥代動力學(xué)性質(zhì)，比如具有緩釋曲線的藥物，使醫(yī)師可以在不同臨床情況的治療和預(yù)防方案中使用不同的用藥方案，還需要抗菌藥具有各種物理化學(xué)性質(zhì)，以方便具有類似作用方式的不同藥物劑型的制備。

發(fā)明內(nèi)容

本申請?zhí)峁┑膭┬秃徒M合物滿足了這些需要。

在某些方面，一種劑型或藥用組合物包括治療有效劑量的結(jié)構(gòu)為式Ⅳ的化合物：

式Ⅳ

其中n為非負(fù)整數(shù)；

其中Z為體內(nèi)裂解后具有抗菌活性的含有噁唑烷酮的部分，

其中M獨立地為OR₁或NR₁R₂；

其中R₁和R₂獨立地選自由H、可以含有一個或多個雜原子的任意取代的烴基殘基或者藥學(xué)上可接受的陽離子組成的組。

在某些實施方式中，本申請所述的劑型或藥用組合物的每個Z為

其中*為Z與P的結(jié)合點；

其中R¹a和R¹b獨立地選自H和F，并且R¹a和R¹b的至少一個為F，和

Het為任意取代的含有至少一個N、O或S原子的五或六元雜環(huán)。

在某些實施方式中，本申請所述劑型或組合物中的所述化合物具有結(jié)構(gòu)

式Ⅳ（n=0）

其中M為OR₁且R₁為藥學(xué)上可接受的陽離子，比如含氮的陽離子，例如咪唑陽離子。在這些實施方式的某些方面，每個Z為

或

所述劑型或藥用組合物可以進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

在某些實施方式中，所述劑型或藥用組合物中的所述化合物的每個Z具有R式立體化學(xué)，比如其中每個Z為

式Ⅰa。

在某些實施方式中，所述劑型或藥用組合物中的所述化合物為

在某些方面，Het為四唑基。

某些實施方式還包括本申請所述劑型或藥用組合物中所述化合物的制備方法，包括將式Z-H化合物與磷酸化試劑反應(yīng)的步驟，所述磷酸化試劑比如POCl₃。

某些實施方式包括本申請所述劑型或藥用組合物中所述化合物的制備方法，包括用脫水劑處理化合物Z-P’的步驟，其中P’為單氫或二氫磷酸酯基團(tuán)。

實施方式還包括用于治療細(xì)菌感染的方法和用途，包括向需要的對象施用本申請所述劑型或藥用組合物。

上述及其他實施方式將在下文詳細(xì)描述。

附圖說明