[發明專利]一種制備手性N-取代-2-嗎啉甲醇類化合物的方法

在審

• 申請號: 201410101240.0
• 申請日: 2014-03-18
• 公開（公告）號: CN103819422A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 孫楊;周濟國;王進;李金急
• 申請（專利權）人: 南通佰華生物醫藥研究有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及精細化工技術領域，具體涉及一種制備手性N-取代-2-嗎啉甲醇類化合物的新方法。

背景技術

手性N-取代-2-嗎啉甲醇是合成許多藥物的關鍵中間體，如indeloxazine，reboxetine，viloxazine等，并作為結構模塊被廣大科學家用于新藥研發當中，因此尋找一種低成本，操作簡單，三廢少的生產工藝至關重要。

手性N-取代-2-嗎啉甲醇已有的制備工藝如下：

工藝一、【Heterocycles，1993，105】首先描述了手性N-取代-2-嗎啉甲醇的實驗室制備方法。

該方法步驟冗長、操作復雜，涉及高碘酸鈉、氫化鋁鋰或硼烷等危險原料，以及貴金屬Pd，導致成本高、三廢多，極其不適合工業化生產。

工藝二、【J.Med.Chem1998，1934】介紹了利用芐基保護得環氧化合物為原料合成手性N-取代-2-嗎啉甲醇的方法。

該方法步驟相對較短，但原料不易得、成本較高、中間體分離困難，以及仍舊涉及氫化鋁鋰或硼烷等危險原料和貴金屬Pd，不適合工業化生產。

工藝三、授權公告號為CN102212040B的中國發明專利公開了利用手性氯甘油合成手性N-取代-2-嗎啉甲醇的方法。

該方法提供了一種相對更適合工業化生產的方案，但芐胺和氯甘油反應的產物純化需要高真空蒸餾，以及仍舊涉及氫化鋁鋰或硼烷等危險原料和貴金屬Pd，限制了其生產規模。

工藝四、輝瑞在【JOC2008，3662】發表的利用手性環氧氯丙烷為原料大量制備手性N-取代-2-嗎啉甲醇的工藝。

該工藝步驟簡單，相比前面幾種方法，僅仍舊涉及貴金屬Pd，并被作者以實例證實適合工業化生產。

發明內容

有鑒于此，本發明目的在于對輝瑞的工藝進行改進，提供一種安全、低成本、操作簡單、產品純度高、適合工業化生產的制備手性N-取代-2-嗎啉甲醇類化合物的方法。

為了實現上述目的，本發明提供如下的技術方案：

本發明制備N-取代-2-嗎啉甲醇類化合物的方法，用如下的反應式來表示：

式中R為芐氧羰基、叔丁氧羰基、C₁～C₈烷基酰基、C₁～C₈烷基氧羰基、C₁～C₈烷基磺酰基、取代苯甲酰基或取代苯磺酰基。

本發明以手性環氧氯丙烷為起始原料，通過其與乙醇胺反應生成手性的1-氯-3-((2-羥乙基)氨基)-2-丙醇(II)，所得的化合物(II)經保護基N保護得相應的N-取代-1-氯-3-((2-羥乙基)氨基)-2-丙醇(III)，所得的化合物(III)在堿的作用下發生連續關環直接得到手性的N-取代-2-嗎啉甲醇(I)和N-取代-6-羥基-1，4-氧代氮雜烷(IV)混合物，混合物經已知方法純化得手性N-取代-2-嗎啉甲醇(I)。

具體的，所述的制備手性N-取代-2-嗎啉甲醇類化合物的方法包括下述步驟：

(1)向反應裝置中加入手性環氧氯丙烷、乙醇胺和溶劑(A)，0～100℃反應1～24小時，濃縮得化合物(II)；

優選的，所述的手性環氧氯丙烷與乙醇胺的摩爾比為(40∶1)～(1∶40)。

優選的，所述的溶劑(A)為水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚中的至少一種。

(2)向反應裝置中加入化合物(II)、N保護基和溶劑(B)，0～100℃攪拌3～5小時，濃縮得化合物(III)；所述的N保護基為芐氧羰基、叔丁氧羰基、C₁～C₈烷基酰基、C₁～C₈烷基氧羰基、C₁～C₈烷基磺酰基、取代苯甲酰基或取代苯磺酰基；

優選的，所述的溶劑(B)為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚中的至少一種。

(3)向反應裝置中加入堿和溶劑(C)，0～100℃下加入化合物(III)，攪拌2小時以上，旋掉溶劑，加入乙酸乙酯和水分層，水層再用乙酸乙酯萃取2次，合并有機層干燥得化合物(I)和(IV)混合物，提純得化合物(I)。