[發明專利]一種利用手性锍鹽側鏈穩定多肽α-螺旋二級結構的方法

有效

• 申請號: 201410099191.1
• 申請日: 2014-03-17
• 公開（公告）號: CN104926924B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 李子剛;田原
• 申請（專利權）人: 北京大學深圳研究生院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/16;C07K1/06
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

1.一種含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物，其結構通式如式(I)所示，該含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物，具有穩定的α-螺旋二級結構：

其中：R₁，R₅各自獨立地為氫或甲基，R₂為丙氨酸或精氨酸的R基團，R₃為丙氨酸或精氨酸的R基團，R₄為丙氨酸、苯丙氨酸或亮氨酸的R基團，n為0～6的正整數，R₆選自甲基基團、4-叔丁基芐基基團或3,5-雙(三氟甲基)芐基基團中的一種，X^-選自Br^-、I^-、TfO^-、TFA^-中的一種，所述含手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物中手性锍鹽的構型為R型。

2.如權利要求1所述的含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物的合成方法，包括如下步驟：

將i/i+4硫醚側鏈修飾的多肽化合物烷烴化或者芐基化，獲得R型或者S型手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物，其中的R型手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物即為所述含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物。

3.如權利要求2所述的含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物的合成方法，其特征在于，具體包括如下步驟：

將i/i+4硫醚側鏈修飾的多肽化合物在酸性條件下，加入烷基化試劑或芐基化試劑，并室溫下攪拌48h，所得的反應液凍干后用高效液相色譜分離純化，獲得所述含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物；

其中所述i/i+4硫醚側鏈修飾的多肽化合物，其結構通式如式(II)所示：

其中：R₁，R₅各自獨立地為氫或甲基，R₂為丙氨酸或精氨酸的R基團，R₃為丙氨酸或精氨酸的R基團，R₄為丙氨酸、苯丙氨酸或亮氨酸的R基團，n為0～6的正整數。

4.如權利要求3所述的含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物的合成方法，其特征在于，所述的酸性條件為在三氟乙酸中或者在濃度為0.2M的甲酸水溶液中。

5.如權利要求2-4任一所述的含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物的合成方法，其特征在于，所述含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物的合成路線如路線1或路線2所示：

路線1：

路線2：

其中，R₆選自甲基基團、4-叔丁基芐基基團或3,5-雙(三氟甲基)芐基基團中的一種，X^-選自Br^-、I^-、TfO^-、TFA^-中的一種。

6.如權利要求2-4任一所述的含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物的合成方法，其特征在于，還具體包括如下步驟：

(1)含有非天然氨基酸的多肽固相合成；

(2)通過巰基-烯反應獲得i/i+4硫醚側鏈修飾的多肽化合物(II)；

(3)在固相或者液相條件下利用烷基化試劑或芐基化試劑將硫醚烷基化生成锍鹽；

(4)將步驟(3)獲得的锍鹽產物經分離純化獲得含R構型锍鹽側鏈修飾的多肽化合物，即為通式(I)的所述含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物，并通過圓二色譜表征方法證明了利用手性锍鹽側鏈修飾對多肽α-螺旋二級結構的穩定性。

7.如權利要求2-4任一所述的含有手性锍鹽側鏈修飾的多肽化合物的合成方法用作穩定多肽α-螺旋二級結構的方法。