[發(fā)明專利]高純度α-倒捻子素的合成工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410098847.8
• 申請(qǐng)日: 2014-03-18
• 公開（公告）號(hào): CN103880807A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 夏錚;余沛霖;朱義平;楊巍;瞿國(guó)偉;劉振明;劉路英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州博麥醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D311/86
• 分類號(hào): C07D311/86
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務(wù)所有限公司 33100
• 代理人: 黎雙華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中一種具有抗老年癡呆、抗痢疾等作用的天然產(chǎn)物的合成方法，具體涉及一種高純度天然產(chǎn)物α-倒捻子素的合成工藝方法。

背景技術(shù)

α-倒捻子素，化學(xué)名為1,3,6-三羥基-7-甲氧基-2,8-雙(3-甲基-2-丁烯基)-9H-氧雜蒽-9-酮，是從植物山竹子中提取的一種氧雜蒽酮類化合物，結(jié)構(gòu)如式如下所示。

最近，有文獻(xiàn)報(bào)道α-倒捻子素具有抗老年癡呆、抗痢疾等藥理作用，具有一定的藥用應(yīng)用價(jià)值。此外，α-倒捻子素來源于天然山竹子的有效成分，具有安全無毒及悠久食用歷史等特點(diǎn)，對(duì)α-倒捻子素作為藥物的深入研究提供了理論和應(yīng)用基礎(chǔ)。

目前，α-倒捻子素主要是從山竹子果殼中提取得到，但粗品中含有與其性質(zhì)相近的β-倒捻子素、γ-倒捻子素等，通過單純的重結(jié)晶方式，較難達(dá)到純度很高的α-倒捻子素。工業(yè)方面，通過天然提取，重結(jié)晶等方式，能夠得到純度>70%、甚至>90%的α-倒捻子素，但成本高，而且無法得到滿足醫(yī)藥原料藥的高純度α-倒捻子素（95%～99.9%）產(chǎn)品。

α-倒捻子素結(jié)構(gòu)復(fù)雜，僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道α-倒捻子素的合成方法，但路線均較長(zhǎng)，整體收率低，成本高，無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種高純度天然產(chǎn)物α-倒捻子素合成工藝路線，該方法合成方便，產(chǎn)率較高，且能夠滿足醫(yī)藥研究、應(yīng)用對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的要求。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

一種高純度α-倒捻子素的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一：以α-倒捻子素粗品I為起始原料，在堿的溶劑中與酰化試劑反應(yīng)，重結(jié)晶純化，得到酚羥基取代產(chǎn)物Ⅱ或III或IV中的一種或幾種的混合物；

步驟二：將步驟一所得的酚羥基取代產(chǎn)物，在溶劑中通過反應(yīng)試劑脫去保護(hù)基，經(jīng)過酸堿反萃，重結(jié)晶，得到高純度α-倒捻子素V；

其反應(yīng)式如下：

其中，R基團(tuán)選自乙酰基、C2-C10的支鏈和支鏈酰基、苯甲酰基、帶各種取代基的芳環(huán)酰基、雜環(huán)酰基或帶各種取代基的雜環(huán)酰基。

本發(fā)明所述的α-倒捻子素粗品優(yōu)選為純度>50%、優(yōu)選為純度>70%，通過現(xiàn)有技術(shù)天然提取得到的α-倒捻子素粗品。

進(jìn)一步地，其中的R基團(tuán)選自乙酰基或苯甲酰基。

進(jìn)一步地，步驟一中所述酰化試劑為選自乙酰氯、乙酸酐、乙酸、乙酸的混合酸酐、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯甲酸酐、苯甲酸的混合酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯中的一種或幾種；酰化的試劑量為1-5當(dāng)量。

步驟一種所述的堿為無機(jī)堿、有機(jī)堿、或其組合；所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鍶、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化鈣、氫氧化銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、碳酸銫、硫化鈉或氫化鈉中的一種或幾種；有機(jī)堿選自醇鈉、醇鉀、丁基鋰、1,8-二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7(DBU)、吡啶、哌啶、吡咯烷、嗎啉、N-甲基嗎啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺和其組合；更優(yōu)選地，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、吡啶、哌啶、吡咯烷、嗎啉、N-甲基嗎啉、三乙胺、二乙胺、二異丙基胺或二異丙基乙胺中的一種或幾種。

步驟一的反應(yīng)溫度為-20℃～140℃，優(yōu)選20℃～120℃，更優(yōu)選80-120℃。

進(jìn)一步地，在步驟二中，所述的溶劑為芳烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑和其他溶劑；所述芳烴類溶劑選自吡啶，4-甲基吡啶，苯、甲苯、二甲苯、氯苯或硝基苯中的一種或幾種；所述醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚或二氧六環(huán)中的一種或幾種；所述鹵代烴類溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷中的一種或幾種；所述其他溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈或乙酸乙酯中的一種或幾種。