[發明專利]含苯并呋喃雜環的α-氨基膦酸酯衍生物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201410098546.5
• 申請日: 2014-03-18
• 公開（公告）號: CN103833789A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 胡德禹;湯承浩;張國平;薛偉;宋寶安;金林紅;賀嗚;陳卓;李向陽
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A01N57/24;A01P1/00;A01P3/00
• 代理公司: 貴陽東圣專利商標事務有限公司 52002
• 代理人: 徐逸心;袁慶云

技術領域

本發明具有抗植物病毒作用的藥物含有苯并呋喃雜環的α-氨基膦酸酯衍生物及其制備方法。?

背景技術

α-氨基膦酸酯類化合物因其新穎的作用機理，對環境友好等特點，近幾年來成為國內外農藥和醫藥研究的熱點之一。?

在合成方面，由醛、胺和亞磷酸酯三組分合成α-氨基膦酸酯的方法可分為兩種:?一種是采用亞胺加成法，即先使醛和胺反應生成亞胺，再和亞磷酸酯反應得到目標產物：2013年，Peiwei?Zhang等(Peiwei?Zhang，Chenghao?Tang，Zhiwei?Chen，Bo?Wang，Xiang?Wang，Linhong?Jin，Song?Yang，Deyu?Hu*，Design,?Synthesis,?and?Antiviral?Activity?of?α-Aminophosphonates?Bearing?a?Benzothiophene?moiety)報道了以苯并噻吩-3-甲醛與4位或6位取代的2-氨基苯并噻唑在干燥甲苯溶劑中，冰醋酸為催化劑條件下反應8-24h，重結晶得到亞胺，將亞胺溶解在干燥二甲苯中，然后加入亞磷酸酯，并在回流條件下反應，薄層層析得到目標化合物。另外一種方法是由醛、胺和亞磷酸酯三組分進行“一鍋法”反應直接得到目標產物：2005年，胡德禹等(胡德禹，宋寶安*，張國平，楊松，何偉，吳揚蘭，洪艷平，金林紅，劉剛.?超聲輻射下O,O'-二正丁基-α-(4-三氟甲基苯胺基)-2-氟苯基膦酸酯的合成與晶體結構，有機化學,?2005,?25,?854-858)?采用BF₃·Et₂O催化和45?kHz?超聲輻射下，亞磷酸二正丁酯與鄰氟苯甲醛、對三氟甲基苯胺在78～80?℃,?無溶劑條件下進行類?Mannich?反應,?0.5?h?即可以較高收率獲得目標化合物α-氨基膦酸酯。?

在抗植物病毒活性方面：1997年，戴慶等(戴慶,?陳茹玉*.?N-對甲苯磺酰基-α-氨基膦酸及其單酯的合成及活性研究，高等學校化學學報,?1997,?18,?1992-1994)以乙酰氯為溶劑，烷氧基二氯化磷、芳醛和對甲苯磺酰胺發生類Mannich反應，再經水解得到了N-對甲苯磺酰基-α-氨基膦酸及其單酯。并且采用半葉枯斑法對所合成的該類化合物進行抗煙草花葉病毒(TMV)生物活性測試，生物活性測試結果表明，其中部分化合物在藥劑濃度為500?μg/mL時，對煙草花葉病毒(TMV)的抑制率分別達50%和53%，藥效優于對照藥商品化藥劑NS-83。2003年，宋寶安等(宋寶安，蔣木庚，吳揚蘭，何湘瓊，楊松，金林紅，劉剛，胡德禹.?N-對三氟甲基苯基-α-氨基膦酸酯的合成、晶體結構及生物活性，有機化學，2003,?23,?967-972)采用取代苯甲醛、4-三氟甲基苯胺、亞磷酸酯為原料，“一鍋法”合成了含氟α-氨基膦酸酯類化合物。對所合成的化合物進行了抗煙草花葉病毒（TMV）田間生物測試，結果表明，該類化合物具有較好的抑制TMV活性，其中化合物(二乙酯(4-氟苯基)((4-三氟甲基)苯基)氨基)甲基)膦酸酯在0.0005%濃度下對TMV防效達到了67.3%。2006年，徐應淑等(Yingshu?Xu，Kai?Yan，Baoan?Song*，Gangfang?Xu，Song?Yang，Wei?Xue，Deyu?Hu，Ping?Lu，Guiping?Ouyang，Linhong?Jin，Zhuo?Chen.?Synthesis?and?Antiviral?Bioactivities?of?α-Aminophosphonates?Containing?Alkoxyethyl?Moieties.?Molecules,?2006,?11,?666-676)以取代芳胺或取代苯并噻唑胺，取代苯甲醛和亞磷酸烷氧酯為原料，在微波促進下一鍋法合成了12個α-氨基膦酸酯類化合物。生物活性測試結果表明，在濃度為500?μg/mL時，該類化合物都具有一定的抗煙草花葉病毒(TMV)活性，其中化合物二(2-甲氧乙基)(苯基((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)膦酸酯在500?μg/mL濃度下對TMV治療活性達到了56.5%。2008年龍寧等(NING?LONG,?XUE-JIAN?CAI,?BAO-AN?SONG,*?SONG?YANG,?ZHUO?CHEN,?PINAKI?S.?BHADURY,?DE-YU?HU,?LIN-HONG?JIN,?AND?WEI?XUE.?Synthesis?and?Antiviral?Activities?of?Cyanoacrylate?Derivatives?Containing?an?-Aminophosphonate?Moiety.?J.?Agric.?Food?Chem.?2008,?56,?5242–5246)報道了由3,3-二硫甲基2-氰基丙烯酸酯(酰胺)和α-氨基膦酸酯在乙醇為溶劑下加熱回流得到系列含α-氨基膦酸酯類氰基丙烯酸酯(酰胺)類衍生物，并經抗煙草花葉病毒活性測試發現化合物3-甲硫基-3-(二正丁氧基膦酰基-1-苯基-甲氨基)-2-氰基丙烯酸甲酯具有很好的抗煙草花葉病毒治療活性(在500?μg/mL濃度下為60.2%，對照藥劑寧南霉素為55.8%)。?