[發明專利]艾曲波帕的制備方法

有效

• 申請號: 201410098509.4
• 申請日: 2014-03-17
• 公開（公告）號: CN103819406A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D231/46
• 分類號: C07D231/46
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種血小板減少性紫癜的治療藥物艾曲波帕的制備方法。

背景技術

艾曲波帕(Eltrombopag)是英國葛蘭素史克公司開發的口服血小板生成因子類藥物，是小分子血小板生成素受體激動劑，它可與人體跨膜區的血小板生成素受體相互作用，產生信號級聯放大作用，從而誘導骨髓巨核細胞的增殖和分化。該藥于2008年11月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準在美國上市，用于治療經糖皮質激素類藥物、免疫球蛋白治療無效或脾切除術后慢性特發性血小板減少性紫癜(ITP)患者的血小板減少。商品名為Promacta。艾曲波帕為首個獲準治療成人慢性ITP患者的口服非肽類血小板生成素受體激動劑，其批準治療ITP患者是一重要里程碑。目前，該藥還在進行治療丙型肝炎病毒、慢性肝病以及和腫瘤相關的引起的血小板減少癥的臨床研究。

艾曲波帕的化學名為：3′-{(2Z)-2-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-4H-吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-3-聯苯基甲酸。

世界專利第WO2001／089457號、第WO2002／057300號、第WO2003／098992號、第WO2010／114943號、第WO2013／072921號和第WO2013／04960號等報道了艾曲波帕的合成路線和制備方法。雖然反應條件或工藝參數有所差別，但合成路線基本相同，即通過3′-氨基-2′-羥基聯苯基-3-羧酸(中間體A)和1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(中間體B)間的縮合偶聯反應制得艾曲波帕(I)。

其中，中間體A是以2-溴苯酚和鄰鹵素苯甲酸為起始原料，經過硝化、保護、還原、Suzuki偶聯和脫保護等反應制備得到。

中間體B則是以3，4-二甲基苯胺為原料經重氮化和還原成肼，再與乙酰乙酸乙酯縮合環化制得吡唑酮衍生物。

分析己公開的艾曲波帕及其中間體的制備方法，普遍存在反應步驟多、環保壓力大、成本較高等弊端，因而尋求更加簡潔方便、綠色環保及成本可控的工藝路線，對于該原料藥的經濟技術發展至關重要。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，按照綠色化學的合成理念，提供一種改進的艾曲波帕制備方法，該制備方法簡便、經濟和環保，有利于該藥品的工業化生產，并能促進該原料藥的經濟技術發展。

為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下：一種艾曲波帕(I)的制備方法，

該制備方法包括如下步驟：用3’-氨基-2’-羥基聯苯基-3-羧酸(II)和乙酰乙酸烷基酯發生重氮偶聯反應得到中間體(Z)-2-[3’-(2’-羥基-3-羧酸聯苯基)亞肼基]-3-氧代丁酸烷基酯(III)，中間體(III)與3,4-二甲基苯肼進行縮合環化反應制得艾曲波帕(I)。

此外，本發明還提供如下附屬技術方案：

原料乙酰乙酸烷基酯和相應的產物(Z)-2-[3’-(2’-羥基-3-羧酸聯苯基)亞肼基]-3-氧代丁酸烷基酯(III)中的烷基R為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、烯丙基或環己基，優選甲基或乙基。

重氮偶聯反應原料3’-氨基-2’-羥基聯苯基-3-羧酸(II)和乙酰乙酸烷基酯的投料摩爾比為1∶1.0-2.0，優選1∶1.2-1.5。

重氮偶聯反應的溶劑為有機溶劑與水的混合溶劑，有機溶劑與水的體積比為1∶0.5-2.0，優選1∶0.75-1.5；該有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、環己醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、或二甲亞砜，優選甲醇或乙醇。

縮合環化反應的原料(Z)-2-[3’-(2’-羥基-3-羧酸聯苯基)亞肼基]-3-氧代丁酸烷基酯(III)與3,4-二甲基苯肼的投料摩爾比為1∶0.5-1.5，優選1∶1.0-1.2。

縮合環化反應的溫度為50-150℃，優選80-120℃。

縮合環化反應的溶劑為冰醋酸、二甲亞砜、甲苯、二甲苯、二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，優選冰醋酸。

本發明所涉及的艾曲波帕制備方法，通過重氮偶聯和縮合環化等步驟，使其制備過程原料易得、快捷方便、經濟環保，產品收率及產品純度高，適于大規模工業化生產。

具體實施方式