[發明專利]microRNA?23b及其擬似物在制備防治肥胖、高血脂、高血壓及其并發癥的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410097269.6
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN103961719B
• 公開（公告）日: 2018-01-23
• 發明（設計）人: 趙冰海;初彥輝;李洪志;劉潔婷;柏合;張春雷
• 申請（專利權）人: 牡丹江醫學院
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;C12N15/113;A61P3/04;A61P3/06;A61P9/12;A61P1/16;A61P3/10;A61P9/00;A61P13/12;A61P9/10;A61P1/18
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司11139
• 代理人: 孫皓晨,韓小雷

技術領域

本發明涉及microRNA-23b及其擬似物在制備防治肥胖、高血脂、高血壓及其并發癥的藥物中的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

肥胖是一種由多因素引起的慢性代謝性疾病，與糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病及癌癥等多種疾病有明顯關系，被稱為“萬癥之源”。目前，肥胖已經與艾滋病、吸毒和酗酒并列為世界四大生活問題，被公認為困擾人類健康的重要頑癥之一。據“國際肥胖問題工作組”公布的數據顯示，地球上每4人中就有1人過于肥胖。具體而言，全球3.12億人體重超標，17億人應該減肥。報告指出，全世界肥胖人口已超過饑餓人口，超重和肥胖已經成為困擾發達國家和發展中國家的一個重大社會問題，也是整個人類社會所要面臨的巨大挑戰。

肥胖可伴有或不伴有高血脂的發生，高血脂是一種全身性疾病，指血中總膽固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）過高或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）過低，也稱高脂血癥。高脂血癥的主要危害是導致動脈粥樣硬化，進而導致眾多的相關疾病，其中最常見的一種致命性疾病就是冠心病，嚴重乳糜微粒血癥可導致急性胰腺炎，是另一種致命性疾病。此外，高脂血癥也是導致糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素。高脂血癥還可導致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、周圍血管疾病、高尿酸血癥。

目前，對于肥胖及高血脂的防治效果并不理想，極易造成多種并發癥的產生，因此急需建立一種以新的治療靶點研發的有效藥物。microRNA（miRNA）起源于內源性表達轉錄本，是長約21-25nt的雙鏈RNA分子。成熟的microRNA可以結合基因沉默復合體（RNA-Induced Silencing Complex,RISC）并與靶標mRNA并列互補；microRNA和靶序列的互補程度決定了靶基因mRNA在翻譯水平被部分抑制或完全斷裂。植物體中，斷裂似乎是主要的工作方式，而哺乳動物中則以翻譯水平的抑制為主要方式。研究表明，microRNA廣泛參與發育、凋亡、分化、增殖、代謝等過程的調控，在生命體的各種生命活動中發揮著重要作用。近年來，基于microRNA為靶點的藥物不斷獲得實驗成功，從而為各種病癥的治療帶來新的希望，因此，以microRNA做為治療肥胖和高血脂的新靶點有著十分重大的突破性和應用性。

發明內容

為了解決上述問題，本發明采用多種技術手段證明了microRNA-23b（miR-23b）及其擬似物在制備防治肥胖、高血脂、高血壓及其并發癥的藥物中的應用。其中，所述的microRNA-23b的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；所述microRNA-23b擬似物的核苷酸序列為為在microRNA-23b的核苷酸序列的基礎上，對除了UCACAUU堿基外的其它核苷酸進行的核糖修飾、堿基修飾和磷酸骨架修飾中的一種或幾種的組合或核苷酸的增減、替換。優選的，所述的microRNA-23b擬似物的核苷酸序列為在microRNA-23b的核苷酸序列的基礎上對堿基進行了甲基化修飾，并對5’端利用膽固醇進行了標記。

所述的肥胖、高血脂、高血壓并發癥包括糖尿病肝病、糖尿病心肌病、糖尿病腎病、動脈粥樣硬化、冠心病、心肌肥厚、胰腺炎和脂肪肝。

本領域技術人員可對本發明所述的microRNA-23b及其擬似物的核苷酸序列進行適當修飾，所述的修飾包括除UCACAUU序列外任意核苷酸的核糖修飾、堿基修飾和磷酸骨架修飾中的一種或幾種的組合或任意核苷酸的增減、替換，只要修飾后的核苷酸序列仍具有與microRNA-23b相同的活性就應當屬于本發明所要保護的范圍之內。

進一步的，本發明還包括microRNA-23b作為肥胖、高血脂、高血壓的診斷檢測的血清biomarker（標志物）。

更進一步的，本發明還提供了一種用于預防或治療肥胖、高血脂、高血壓及并發癥的藥物組合物，所述組合物含有microRNA-23b或者microRNA-23b的擬似物以及藥學上接受的載體。優選的，所述的載體為病毒、膽固醇、納米顆粒、殼聚糖或脂質體。

在本發明中，可將上述組合物按照藥物制備的常規方法制成注射制劑，口服制劑，噴霧制劑，軟膏制劑或貼劑等。

附圖說明

圖1為1個月各組db/db轉基因鼠體重變化情況；

圖2為1個月后各組db/db轉基因鼠血清中TG含量；

圖3為1個月后各組db/db轉基因鼠肝臟中TG含量；

圖4為1個月后各組db/db轉基因鼠脂肪組織中TG含量；