[發(fā)明專利]一種4-氯甲基-5-甲基-1;3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的純化方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410097096.8
• 申請日: 2014-03-05
• 公開（公告）號: CN103864748B
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王集權(quán);李國祥;熊學(xué)強
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D317/40
• 分類號: C07D317/40
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開一種4?氯甲基?5?甲基?1，3?二氧雜環(huán)戊烯?2?酮的純化方法，即將4?氯甲基?5?甲基?1，3?二氧雜環(huán)戊烯?2?酮粗品溶于甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等C1～C4一種或幾種醇類混合溶劑在?10℃～0℃下析晶0?24h，過濾得到4?氯甲基?5?甲基?1，3?二氧雜環(huán)戊烯?2?酮。本發(fā)明不僅有成本低、精制效果好、收率高的特點，而且設(shè)備要求低、操作簡便適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及到4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(DMDO-Cl)的純化方法，屬醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(DMDO-Cl)是用于合成侖氨西林、奧美沙坦酯等藥物的重要中間體，對其純化方法的研究具有重要的經(jīng)濟價值和意義，其合成路線如下：

US4554358，US4448732，USP4428806，JP6010571等公開了一種通過4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮發(fā)生氯取代得到4-氯-4-甲基-5-亞甲基-5-亞甲基-1，3-二噁戊環(huán)-2-酮，經(jīng)90℃重排反應(yīng)生成DMDO-Cl粗品，于91～93℃、2mmHg下蒸餾得到DMDO-Cl，但在工業(yè)上2mmHg的真空度較難達到，且DMDO-Cl在高溫下易發(fā)生分解和聚合反應(yīng)而變質(zhì)，收率較低。還有文獻報道采用閃蒸的方法得到的DMDO-Cl純度較高，但收率較低且對設(shè)備要求高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

目前DMDO-Cl在工業(yè)生產(chǎn)上采用減壓蒸餾的純化方法，收率在40％～45％之間，減壓蒸餾的純度在90％～98％左右，很難達到更高的純度。此外，對設(shè)備要求很高，產(chǎn)能較低，進一步放大受到限制。

專利CN102617542提供了一種DMDO-Cl的重結(jié)晶純化方法，采用的溶劑為烷烴類溶劑及醚類溶劑的一種或多種的混合溶劑，該方法最高收率只能達到69.4％，使用烷烴及醚類溶劑易造成DMDO-Cl在析晶時結(jié)塊，易粘附在釜壁上，不利于放大生產(chǎn)出料，最重要的是結(jié)塊后會包裹雜質(zhì)不利于產(chǎn)品的純化，且醚類溶劑易爆炸，不易回收，工業(yè)上使用受限制，因此開發(fā)一種操作簡單，低成本，高收率的純化方法具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的是DMDO-Cl工業(yè)生產(chǎn)上產(chǎn)率低、純度不高、產(chǎn)能低等技術(shù)不足，提供了一種DMDO-Cl的純化方法。

為解決上述問題，本發(fā)明采用的一種技術(shù)方案是：(1)4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮發(fā)生氯取代得到4-氯-4-甲基-5-亞甲基-5-亞甲基-1，3-二噁戊環(huán)-2-酮，(2)經(jīng)重排反應(yīng)生成DMDO-Cl粗品。(3)將DMDO-Cl粗品溶于甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等一種或幾種醇類混合溶劑在-10℃～-5℃下析晶0～1h，過濾得到4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮。所獲得的DMDO-Cl純度大于等于99％。

根據(jù)本發(fā)明，步驟(1)、(2)可參照已公開專利CN102617542進行。

根據(jù)本發(fā)明，步驟(3)所述的析晶純化方法采用的析晶溶劑為選自C1～C4醇類溶劑中的一種或幾種混合溶劑。所述的C1～C4醇類溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等。優(yōu)選地，析晶溶劑為異丙醇。

DMDO-Cl粗品與醇溶劑的體積比為10∶1～30。

析晶溫度為-10℃～0℃，優(yōu)選地析晶溫度為-10～-5℃。

析晶時間為0～24h，優(yōu)選地析晶時間為0～10h，可進一步優(yōu)選地析晶時間為0～1h。

本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：一種4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的純化方法，所述方法是對DMDO-Cl粗品的析晶純化方法，所述的析晶溫度為-10℃～0℃，析晶時間為0～24h，析晶溶劑為選自C1～C4醇類溶劑中的一種或幾種混合溶劑。