[發(fā)明專利]一種離子鍵交聯(lián)聚合物囊泡的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410096431.2
• 申請日: 2014-03-17
• 公開（公告）號: CN103819698A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李桂英;戚旻熠;于娜娜
• 申請（專利權(quán)）人: 魯東大學(xué)
• 主分類號: C08J3/24
• 分類號: C08J3/24;C08L51/02;C08F251/00;C08F220/54;A61K9/51;A61K47/36
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種離子鍵交聯(lián)聚合物囊泡的制備方法，這種囊泡的制備方法以及這種離子鍵交聯(lián)聚合物囊泡可以作為治療劑的藥用載體，屬于生物醫(yī)學(xué)中的藥物載體領(lǐng)域。

背景技術(shù)

聚合物囊泡是由具有雙親性結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物、接枝共聚物或樹枝狀聚合物自組裝形成的一類高分子聚集。聚合物囊泡的雙層膜結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜具有良好的相容性，作為藥物載體既可以降低藥物的毒副作用和刺激性，又能保持藥物的生理活性，達(dá)到低毒、高效、控釋的目的，是理想的體內(nèi)藥物輸送載體。與小分子脂質(zhì)體相比，聚合物囊泡具有較高的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、可設(shè)計的通透性和進(jìn)一步功能化修飾的優(yōu)點(diǎn)。與其他藥物載體相比，聚合物囊泡疏水性的膜和巨大的親水性的內(nèi)腔具有同時運(yùn)載親、疏水性藥物的能力。

如何使藥物在體內(nèi)準(zhǔn)確到達(dá)靶位，并按照設(shè)定的速率釋放，一直是人們研究的目標(biāo)。藥物的緩控釋及靶向技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵就在于制備出相應(yīng)的智能藥物載體。智能聚合物囊泡用作藥物載體，能夠自動感知病灶周圍溫度、化學(xué)環(huán)境等的異常變化，并釋放所需藥物，從而減少藥物的毒副作用，增加藥物耐受劑量。文獻(xiàn)中報道的聚合物囊泡的制備方法，如薄膜水化法和電化學(xué)法，往往需要外界提供額外的能量。利用傳統(tǒng)的聚合物自組裝方法制備囊泡，則往往需要使用有機(jī)溶劑，限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。基于安全、無毒副作用、可生物降解等特點(diǎn)于一體的天然高分子材料制備藥物載體的研究正在逐漸興起。以天然高分子材料如多糖為原料，設(shè)計全親水刺激響應(yīng)性聚合物，利用聚合物結(jié)構(gòu)中某個鏈段對環(huán)境的響應(yīng)自組裝形成智能聚合物囊泡，可以避免有機(jī)溶劑的使用，達(dá)到藥物控制釋放的目的。

海藻酸鈉是自然界中廣泛存在的聚陰離子多糖，具有良好的生物相容性、生物親和性和降解特性。海藻酸鈉分子鏈上的羧基在水溶液中具有pH值敏感性，而豐富的羥基使其易于進(jìn)行化學(xué)修飾，從而被賦予多種功能。聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）是目前研究較多的一類溫敏性高分子，其自身的臨界溶解溫度（LCST）在32?℃左右，與人體溫度比較接近，被廣泛應(yīng)用于藥物控制釋放領(lǐng)域。將N-異丙基丙烯酰胺與海藻酸鈉接枝共聚可制備具有溫度和pH值敏感性的接枝共聚物，利用共聚物中羧基陰離子與金屬陽離子之間的靜電相互作用，使海藻酸鈉產(chǎn)生可逆的交聯(lián)，從而可制備具有溫度和pH值敏感性的離子鍵交聯(lián)聚合物囊泡。通過調(diào)控環(huán)境的溫度、pH值等條件可以控制聚合物囊泡的溶脹-收縮或者解離，從而實(shí)現(xiàn)藥物的可控負(fù)載與釋放。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種離子鍵交聯(lián)聚合物囊泡的制備方法。首先以海藻酸鈉、N-異丙基丙烯酰胺為主要原料，通過自由基聚合制備具有溫度敏感性的接枝共聚物海藻酸鈉接枝聚N-異丙基丙烯酰胺，然后利用羧基陰離子與不同價態(tài)的金屬陽離子之間的靜電作用制備離子鍵交聯(lián)聚合物囊泡。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取如下措施：

（1）將1.0~5.0g的海藻酸鈉、2.0~6.0g的N-異丙基丙烯酰胺溶解于30~100?mL的蒸餾水中，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颍涑少|(zhì)量濃度為5~10%的溶液，抽真空、通氮?dú)猓诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下將質(zhì)量濃度為0.5~3%的過硫酸鉀和亞硫酸鈉溶液10~20?mL分別加入到上述溶液中，置于40℃水浴中，磁力攪拌下反應(yīng)24～48小時。將反應(yīng)液用丙酮沉淀(反應(yīng)液與丙酮的體積比為1:2～1:5)，抽濾，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物放于索氏提取器中，用100~200?mL的甲醇抽提24～48小時，在真空干燥箱中干燥24小時，得到海藻酸鈉接枝聚N-異丙基丙烯酰胺共聚物。

（2）在25℃下，將海藻酸鈉接枝聚N-異丙基丙烯酰胺溶解在蒸餾水中，配成濃度為0.2～2.0mg/mL的溶液，攪拌條件下加入濃度為0.2～2.0mg/mL的金屬離子溶液，繼續(xù)攪拌12～48小時，得到離子鍵交聯(lián)聚合物囊泡。

步驟（1）中海藻酸鈉與N-異丙基丙烯酰胺的質(zhì)量比為1:0.5～1:5。

步驟（2）中所用金屬離子溶液為CaCl₂、AlCl₃、SnCl₄中的一種。

步驟（2）中接枝共聚物與金屬離子的質(zhì)量比為1:1～10:1。

本發(fā)明提供的聚合物囊泡的制備方法以金屬離子為交聯(lián)劑，通過靜電作用形成，制備條件溫和，簡單易行，制備過程中沒有使用有機(jī)溶劑，可以避免化學(xué)鍵交聯(lián)引起的毒性或者其他副作用。

本發(fā)明提供的離子鍵交聯(lián)聚合物囊泡的制備方法原料來源豐富、無毒、具有良好的生物相容性，能夠滿足生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的要求。這種離子鍵交聯(lián)聚合物囊泡可作為治療劑的藥物載體，同時負(fù)載親、疏水性不同的藥物。