[發(fā)明專利]一種紫杉醇復(fù)合物、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410095972.3
• 申請(qǐng)日: 2014-03-14
• 公開（公告）號(hào): CN103920163A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡勇;袁善美
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32249
• 代理人: 陳建和

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種增強(qiáng)抗癌藥物紫杉醇水溶性的復(fù)合物、制備及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是一種非常有效的抗腫瘤藥物，主要用于治療卵巢癌和乳腺癌。但是其臨床應(yīng)用價(jià)值并不能達(dá)到預(yù)期的效果，主要是因?yàn)樗谒锏娜芙庑苑浅２睢Ｍ瑫r(shí)，PTX中缺少能夠離子化的官能團(tuán)，溶液離子強(qiáng)度或者pH值對(duì)它的溶解性影響不大，因此保證在不失其藥性的條件下，通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化來增加其溶解度，對(duì)于紫杉醇的臨床應(yīng)用有很大的意義。因此，PTX的增溶性成為一個(gè)很重要的課題。

已有的研究顯示：將PTX負(fù)載到一些內(nèi)部疏水的聚合物膠束內(nèi)，這些膠束外部親水，這樣就可以穩(wěn)定存在于水溶液中，這樣就相當(dāng)于增加了PTX的水溶性。一些對(duì)PTX的增溶有顯著效果的助劑如N-picolylnicotinamide（PNA）等也被引入到嵌段高分子膠束中來，用于增強(qiáng)PTX在水中的溶解度。

環(huán)糊精（Cyclodextrin，簡(jiǎn)稱CD）是由若干葡萄糖單元通過糖苷鍵結(jié)合而形成的手性環(huán)狀寡糖化合物。根據(jù)結(jié)構(gòu)單元的多少，可以將環(huán)糊精分為分別由6，7，8個(gè)葡萄糖單元組成的（圖5），它們的結(jié)構(gòu)均呈圓臺(tái)狀，內(nèi)部是一個(gè)具有一定尺寸的疏水空腔，能夠包合疏水客體分子。環(huán)糊精及其小分子衍生物是近年來備受關(guān)注的新型藥物包合材料，它們可以改善藥物的某些性質(zhì)，使其易于調(diào)配和服用，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，降低藥物的毒副作用，增強(qiáng)藥物的生物利用度。

將環(huán)糊精引入某些聚合物體系可以保留其空腔和較多的羥基，這就為環(huán)糊精聚合物與有機(jī)物、無(wú)機(jī)物等客體分子結(jié)合提供了可能。這樣就相當(dāng)于結(jié)合了聚合物材料與環(huán)糊精的雙重功能，甚至?xí)a(chǎn)生一些新的性能，可以根據(jù)需要制備功能性材料。例如將環(huán)糊精固定到纖維素表面，在進(jìn)行相應(yīng)的處理，就可以制備出有香味、藥效、保濕、防腐等各種性能的纖維材料。將聚次亞乙胺-聚乙烯醇接枝到環(huán)糊精上制備的大分子可以用于基因和藥物輸送。

聚丙烯酸（polyacrylic?acid，PAA）水溶液穩(wěn)定性極好，不易腐敗，具有很好的生物相容性，在食品、醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用，如可以作為胃粘膜保護(hù)劑等。本發(fā)明提供了采用環(huán)糊精改性的聚丙烯酸復(fù)合物增強(qiáng)紫杉醇溶解性的方法。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種增強(qiáng)抗癌藥物紫杉醇水溶性的復(fù)合物、制備方法與應(yīng)用。利用環(huán)糊精與丙烯酰氯之間的?；饔茫群铣闪吮；h(huán)糊精。然后直接在水溶液中通過自由基共聚合法制備了環(huán)糊精修飾的聚丙烯酸。修飾的聚丙烯酸與紫杉醇復(fù)合，可以使紫杉醇迅速溶于水，紫杉醇的溶解度從0.25ìg/ml提高到3.6mg/ml，增溶14400倍。

紫杉醇復(fù)合物，丙烯?；h(huán)糊精修飾聚丙烯酸聚合物與紫杉醇的復(fù)合物。

所述的復(fù)合物中環(huán)糊精為中的一種或幾種。

聚合物的分子量為5000～50000，其中環(huán)糊精單元和丙烯酸單元的摩爾比例在1:4到1:10之間。

本發(fā)明所述的增強(qiáng)抗癌藥物紫杉醇水溶性的復(fù)合物，可以將紫杉醇的溶解度從0.25ìg/ml提高到3.6mg/ml，增溶14400倍。

所述的紫杉醇復(fù)合物的制備方法，包括下列步驟：

1）丙烯?；≒ACD）的合成，稱取重結(jié)晶過的溶解到DMF中，加入三乙胺作為正反應(yīng)催化劑。于冰水浴中，攪拌下滴加丙烯酰氯，至反應(yīng)基本完成。將混合物過濾，用混合溶劑法提純?yōu)V液中產(chǎn)物PACD，收集的固體PACD置于真空箱中干燥。

2）修飾聚丙烯酸（鏈）CDPAA的合成，稱取PACD溶解到水中，分別滴加不同量的丙烯酸，于70℃氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下引發(fā)聚合，反應(yīng)約1-2小時(shí)完成。溶液經(jīng)透析、凍干干燥得到修飾的聚丙烯酸（CDPAA）。

3）將紫杉醇溶解于少量的乙醇中，將紫杉醇乙醇溶液加入修飾的聚丙烯酸（CDPAA）水溶液中，將混合溶液密封并在室溫下攪拌。

4）蒸發(fā)除去乙醇溶劑，抽濾除去未參與包結(jié)的紫杉醇，將所得濾液旋干，真空干燥，即制備出修飾的聚丙烯酸CDPAA和紫杉醇復(fù)合物。

上述制備方法得到的紫杉醇復(fù)合物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。