[發(fā)明專利]一種6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410091740.0
• 申請日: 2014-03-13
• 公開（公告）號: CN103864786A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樊紅莉;李鑫;來新勝;曹驚濤
• 申請（專利權(quán)）人: 定陶縣友幫化工有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所 37218
• 代理人: 張貴賓

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法。

背景技術(shù)

6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸是一種新的，重要的有機(jī)合成中間體，特別是在藥物化學(xué)的研究和應(yīng)用中，它的多功能團(tuán)或潛在的多功能團(tuán)性是其被用于有機(jī)合成的關(guān)鍵所在。因此，開發(fā)一種原料廉價(jià)易得，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)，儲存、生產(chǎn)過程安全的方法是完全必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種能夠應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化合成的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

?（1）?以2-氨基-5-氟吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料，在40~100℃?反應(yīng)2~8小時(shí)制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中間體，該中間體不需提純，在堿a作用下，在溶劑a中與溴乙酸乙酯在100~160?℃反應(yīng)2~8小時(shí)生成6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯，經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯粗產(chǎn)品，經(jīng)重結(jié)晶得純品；

（2）???在堿b作用下，6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯在溶劑b中于10~90?℃水解反應(yīng)1~5小時(shí)，經(jīng)鹽酸中和，過濾、水洗、烘干直接得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸純品。

所述步驟（1）中，反應(yīng)物投料量為：2-氨基-5-氟吡啶：N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛=1：3，以上為摩爾比。

所述步驟（1）中，溶劑a為二氧六環(huán)，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），N,N-二甲基甲酰胺而甲縮醛中的一種。

所述步驟（1）中，堿a為碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉中的一種。

所述步驟（1）中，重結(jié)晶溶液為正己烷與乙酸乙酯混合溶液，正己烷：乙酸乙酯=6：1，以上為體積比。

所述步驟（2）中，較優(yōu)反應(yīng)溫度為20℃、40℃、60℃和80℃。

所述步驟（2）中，溶劑b是指甲醇、乙醇和水中的一種。

所述步驟（2）中，堿b是指氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的原料易得、價(jià)格合理，沒有使用重金屬和腐蝕性氣體，反應(yīng)溫和，普通的耐腐蝕設(shè)備即可生產(chǎn)，另外本發(fā)明反應(yīng)條件適中，反應(yīng)易于控制，后處理簡單，產(chǎn)品純度高，易于推廣。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（80?mL）既是溶劑又是反應(yīng)原料,與2-氨基-5-氟吡啶(22.4g，200mmol）加熱回流攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中間體，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，加入150?mL?N,N-二甲基甲酰胺（DMF)，NaHCO₃(25.2g，300mmol)和溴乙酸乙酯（50.1g，300?mmol），加熱回流10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600?mL水和200?mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×200?mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×150?mL），200?mL飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄干燥，過濾，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去容積后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=6：1（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品28.6g，產(chǎn)率68.7%，熔點(diǎn):51.5-53.5℃，1HNMR(400Hz，CDCl3)δ:9.27(s,1H),8.30(s,1H),7.71(d,1H),7.34(d,1H),4.41(m,2H),?1.42(t,?3H)。