[發明專利]噻吩并四氫吡啶芳酸醚類化合物、制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201410090389.3
• 申請日: 2014-03-12
• 公開（公告）號: CN103864816A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 李家明;何廣衛;張恩立;王杰;胡敏華;黃偉軍;儲昭興
• 申請（專利權）人: 安徽中醫藥大學;合肥醫工醫藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類噻吩并四氫吡啶芳酸醚類化合物、制備方法，以及含有它們的藥物組合物，本發明的噻吩并四氫吡啶芳酸醚類化合物可用于治療或預防血栓栓塞性疾病。

背景技術

心腦血管疾病是當今世界上威脅人類身體健康的最嚴重疾病之一,大多數心腦血管疾病均與血栓形成關系密切相關。血小板聚集是正常凝血機制中的一個關鍵環節,血小板的黏附、聚集和釋放會導致血栓形成。抗血小板聚集藥物能夠抑制血小板的黏附和聚集,在治療血栓病中發揮重要作用,一直是人們研究的熱點[參見袁明,趙永海,李家明等.丁香酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性.中國新藥雜志,2012,20(18):1801-1804]。

血栓烷素(TXA₂)是花生四烯酸代謝過程中生成的具有強生理活性的產物，研究表明許多心血管疾病的發生與TXA₂的過多生成有關。TXA₂的生成是通過體內一系列的酶而發揮作用，在這些途徑中都需要TXA₂合成酶的參與。奧扎格雷(Ozagrel)和達唑氧苯(Dazoxiben)為選擇性TXA₂合成酶抑制劑，具有很強的抗血小板聚集作用，奧扎格雷臨床上主要用于急性腦梗死、冠心病和心絞痛的治療，達唑氧苯臨床上用于心肌梗死和雷諾氏病的治療。它們的結構特征均為一端為堿性基團，另一端為酸性基團，且末端氮原子與羧基之間的距離在1.0nm左右抗血小板聚集活性最強。發明人前期研究中以奧扎格雷和達唑氧苯為模型化合物，以阿魏酸、川芎嗪為先導物，設計合成了一系列一端為酸性基團，另一端為堿性基團的化合物，藥效篩選發現大多數化合物均具有較好的抗血小板聚集活性，其中川芎嗪和阿魏酸的拼合物吡拉格雷對ADP誘導的血小板聚集具有顯著的抑制活性，其IC₅₀是奧扎格雷的5.7倍，是阿魏酸川芎嗪鹽的192倍（參見李家明，趙永海，馬逢時，等.川芎嗪芳酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性.有機化學，2008，28(9):1578-1583）。體內抗血小板聚集實驗結果顯示，以嗎啉、哌啶、二甲氨基等脂肪氨基替代咪唑基合成的阿魏酸衍生物，在給藥濃度劑量為2mL/kg，濃度為11.99mmol/L下對ADP誘導的家兔血小板聚集均具有很強的抑制作用，其中化合物(E)-3-(3-甲氧基-4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)丙烯酸的抑制率達91.4%，顯著強于陽性對照藥奧扎格雷，（李家明，趙永海，鐘國琛，等.阿魏酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性.藥學學報,2011,46(3):305-310）。

噻吩并吡啶類抗血小板藥物噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷能夠選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板受體的結合，通過繼發的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化作用抑制血小板聚集。噻氯匹定和氯吡格雷存在的不足是起效時間滯后，不同患者間的血小板抑制作用差異大，它不能適合所有患者---氯吡格雷“抵抗”或弱應答的患者占據相當比例。普拉格雷是對氯吡格雷進行結構改造得到的藥品，普拉格雷在肝臟中代謝為活性代謝物更為容易，其活性代謝物能不可逆地抑制血小板P2Y12受體，活性與氯吡格雷活性代謝物相當。但在接受普拉格雷患者中有時可見到嚴重的出血，風險較大。為了獲得更為安全有效的噻吩并吡啶類抗血小板聚集藥物，劉登科課題組設計并合成系列噻吩并吡啶類化合物，大多具有較好的抗血小板聚集作用[參見劉穎,岳南,陳芙蓉,等.一類噻吩并吡啶衍生物,其制備方法和用途[P].CN101830911A(2010-09-15)；劉登科,劉穎,劉默,等.含噻吩并吡啶的哌嗪類衍生物,其制備方法和用途[P].CN101284838A(2008-10-15)]。

發明內容

本發明以氯吡格雷中關鍵藥效團噻吩并四氫吡啶基作為堿性基團，與阿魏酸等芳酸進行拼合，設計并合成噻吩并四氫吡啶芳酸醚類化合物，藥效學試驗顯示本發明化合物具有TXA₂合成酶和血小板P2Y12受體雙重抑制作用的藥物。

本發明化合物包括通式（I）和通式（II）：

其中R₁代表H、3-甲氧基或3,5-二甲氧基；R₂代表H或4-甲氧基；

n₁=1或2；n₂=0或1。

本發明的化合物，優先下列任一結構式的化合物：