[發明專利]一種合成雷美替胺的關鍵中間體2-(2,6,7,8-四氫-1H-茚并［5,4-b］呋喃-8-基)丙烯酸乙酯的制備方法

在審

• 申請號: 201410090111.6
• 申請日: 2014-03-12
• 公開（公告）號: CN104910109A
• 公開（公告）日: 2015-09-16
• 發明（設計）人: 溫珂;熊祖育;霍達
• 申請（專利權）人: 上海啟智醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/77
• 分類號: C07D307/77
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.所述的式(I)化合物可通過下述方法制備得到，其化學反應式為：

該方法包括如下步驟：

a)在適宜的溫度下，式1化合物在有機溶劑和酸催化劑條件下與乙酰氯通過付克酰基化反應得到式2化合物，利用重結晶進行純化。

氬氣保護下，式1化合物經干燥的有機溶劑溶解后，冰浴冷卻，加入乙酰氯，分批緩慢加入酸催化劑，加畢升至室溫反應得到式2化合物，利用重結晶進行純化。

上述有機溶劑為二氯甲烷(DCM)，1，2-二氯乙烷，二硫化碳，或硝基苯，優選為二氯甲烷。冷卻溫度為-20℃-10℃，優選為0℃。乙酰氯和式1化合物投料摩爾比為1.0-2.0，優選為1.2個當量。酸催化劑為路易斯酸(例如四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼、三氯化鐵)或質子酸(例如硫酸、鹽酸、磷酸)，優選為三氯化鋁。三氯化鋁和式1化合物的投料摩爾比為0.1-5.0，優選為1.3個當量。室溫反應為10℃-35℃。室溫反應時間為1-24小時，優選為1-3小時。重結晶溶劑為石油醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷，正己烷或其混合溶劑，優選為石油醚：乙酸乙酯=5∶1(體積比)。

b)在適宜的溫度下，式2化合物在有機溶劑中，加入堿、降冰片烯、配體和金屬催化劑條件下發生偶聯得到式3化合物。

上述有機溶劑選用非質子性溶劑，優選DME(乙二醇二甲醚)，DMF(二甲基甲酰胺)或甲苯；金屬催化劑為醋酸鈀、氯化鈀，優選醋酸鈀；金屬催化劑和式2化合物的投料摩爾比為0.01-0.1，優選為0.03-0.1個當量；堿為有機堿或無機堿，優選碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉；堿和式2化合物的投料摩爾比為1.0-10.0，優選為3-6個當量；降冰片烯和式2化合物的投料摩爾比為0.01-10.0，優選為0.05-5個當量；配體為三苯基膦、三(呋喃-2-基)膦、三叔丁基膦四氟硼酸鹽、或三環己基膦四氟硼酸鹽，優選為三苯基磷；配體和式2化合物的投料摩爾比為0.01-10.0，優選為0.05-5個當量；反應溫度為40℃-160℃，優選為80-90℃；反應時間為5-48小時，優選為5-15小時。

c)將式3化合物加入有機溶劑，加入堿，關環得到式4化合物。

所述有機溶劑選用非質子性溶劑，優選四氫呋喃，DMF(富馬酸二甲酯)或甲苯。堿為無機堿和有機堿，優選為碳酸鉀，碳酸鈉，叔丁醇鉀和碳酸銫；堿和式3化合物投料摩爾比為1.0-20.0，優選為2-3個當量。反應溫度為-40℃-140℃，優選為20-30℃。反應時間為1-24小時，優選為4-6小時。

d)式4化合物氫化脫除芐位羰基得到式(I)化合物。

式4化合物溶解于有機溶劑中，加入催化劑，加入質量分數10％的Pd-C(以Pd計)，通入氫氣，反應得到式(I)化合物。

上述有機溶劑選用非質子性溶劑，優選乙酸乙酯(EA)，四氫呋喃(THF)，甲苯，或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；催化劑為酸，包括無機酸和有機酸，優選醋酸(AcOH)。反應溫度為0℃-60℃，優選為30-50℃；反應時間為1-48小時，優選為4-24小時。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)中，所述有機溶劑為二氯甲烷；所述冷卻溫度為0℃；乙酰氯和式2化合物的投料摩爾比為1.2個當量；酸催化劑為三氯化鋁；三氯化鋁和式2化合物的投料摩爾比為1.3個當量；室溫反應時間為1-3小時；重結晶溶劑為體積比是5∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶劑。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)中，所述有機溶劑為DME，DMF或甲苯；所述金屬催化劑為醋酸鈀；所述堿為選碳酸鉀、碳酸銫、或碳酸鈉；所述催化劑為醋酸鈀；金屬催化劑和化合物2的投料摩爾比為0.03-0.1個當量；堿和式2化合物的投料摩爾比為3-6個當量；降冰片烯和式2化合物的投料摩爾比為0.01-5個當量；配體為三苯基膦；配體和式2化合物的投料摩爾比為0.05-5個當量；反應溫度為80-90℃；反應時間為5-15小時。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟d)中，所述有機溶劑為乙酸乙酯，四氫呋喃，甲苯，或DMF；所述催化劑為醋酸；反應溫度為30-50℃；反應時間為4-24小時。