[發明專利]一種抗腫瘤藥物

在審

• 申請號: 201410088721.2
• 申請日: 2014-03-12
• 公開（公告）號: CN104906113A
• 公開（公告）日: 2015-09-16
• 發明（設計）人: 鞏憲昌
• 申請（專利權）人: 淄博賽維醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P35/00;C07J69/00
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物，具體是關于一種以介芬胺或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的抗腫瘤藥物。

背景技術

Hedgehog基因是一種分節極性基因，因突變的果蠅胚胎呈多毛團狀，酷似受驚刺猬而得名。哺乳動物中存在三個Hedgehog的同源基因：SonicHedgehog(SHH)、Indian?Hedgehog(IHH)和Desert?Hedgehog(DHH)，分別編碼Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成員均由兩個結構域組成：氨基端結構域(Hh-N)及羧基端結構域(Hh-C)，其中Hh-N有Hh蛋白的信號活性，而Hh-C則具有自身蛋白水解酶活性及膽固醇轉移酶功能。Hh前體蛋白在內質網中通過自身催化分裂成Hh-N及Hh-C兩部分，其中Hh-C共價結合膽固醇分子、并將其轉移到Hh-N的羧基端，隨后在酰基轉移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸發生棕櫚酰化。Hh蛋白只有通過這些翻譯后的修飾過程才能獲得完全功能。

Hedgehog信號轉導通路是一個經典的控制胚胎發育的信號轉導途徑，在胚胎發育和胚胎形成后細胞的生長和分化過程中都起著重要的作用。Hedgehog信號通路控制著細胞的生長與增殖，而腫瘤的發生正是一個細胞生長增殖失控的過程。目前大量的研究表明，Hedgehog信號通路的異常激活與腫瘤發生有關，很多參與腫瘤細胞增殖、擴散的效應分子(如n-Myc、EGF、CyclinD、CyclinE、CyclinB、BMP等)被證明是Hedgehog信號通路的靶基因或下游分子，此外Hedgehog信號通路與很多已知調控細胞分化增殖的其他信號通路(如Notch、Wnt等)還有交叉作用。因此，研究Hedgehog信號通路對于探明腫瘤的發生和發展從而有針對性地進行治療具有重要的意義。在哺乳動物的Hedgehog信號通路中，多種基因已經被鑒定為原癌基因或腫瘤抑制基因，在這些基因中，Ptchl、Smo、Shh、Gli1和Gli2與皮膚癌特別是基底細胞癌的發生有關。因為乳腺是一種源于皮膚的器官，所以乳腺癌與皮膚癌的發生可能存在一種內在聯系。Hh信號通路在正常的發育中起到關鍵作用，并且它的功能障礙可能引發多種人類疾病和腫瘤，其中就包括基底細胞癌、腦癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和其它消化道器官癌。研究表明，抑制這個途徑能延緩兒章腦瘤和幾種肺癌腫瘤的生長。因此，Hh途徑的研究對基礎科學和臨床科學非常重要。中國屬消化道腫瘤高發區，胃癌、食管癌是我國最常見的上消化道惡性腫瘤。研究Hh信號途徑在上消化道腫瘤中的作用機制，對我國腫瘤預防和治療工作意義重大。

基底細胞癌是最常見的皮膚惡性腫瘤之一。基底細胞癌(BCC)雖然死亡率較低，但對患者身心健康的危害較大。電離輻射、紫外線、外傷等都與基底細胞癌的發病密切相關。近幾年的研究表明Hedgehog信號通路在基底細胞癌的發病中起著重要作用。

介芬胺是一種天然化合物，屬于甾族的介藜蘆生物堿。介芬胺又被稱為介藜蘆堿，介藜蘆胺，杰爾文和蒜藜蘆堿等。介芬胺的英文名稱是Jervine。它是最先從玉米百合花加州藜蘆中分離出的一種化學物質，可導致獨眼畸形。1957年美國農業部的科學家開始了長達11年的研究，最終發現環巴胺和介芬胺是導致美國當地山羊出生缺陷的罪魁禍首。介芬胺能與Hedgehog信號通路中的Smoothened(Smo)蛋白結合，從而抑制該蛋白活性。由于Hedgehog信號通路的突變與多種腫瘤的發病有關聯，所以介芬胺可能成為治療腫瘤，特別是基底細胞癌、髓母細胞瘤、肺癌、胰腺癌、膽管癌、卵巢癌、胃癌、腦癌、食管癌、肝癌等的藥物。介芬胺的分子結構如下：

藜蘆是多年生草本植物。鱗莖不明顯膨大，根莖粗短，生長數根細長的肉質根。莖直立，上部密生白色毛，基部常有葉鞘腐爛后殘留的葉脈所成棕毛狀纖維。葉互生，橢圓狀，披針形，基部漸窄，呈鞘狀抱莖，葉上面綠色，下面灰綠。圓錐花序，雄蕊6，花藥腎形，子房具乳突狀毛，花柱3，由各心皮頂端生出。蒴果，種子有翅。藜蘆有祛痰，催吐，殺蟲。用于治療中風痰壅、癲癇、淋巴管炎、瘧疾、乳腺炎、骨折、跌打損傷、頭癬、疥瘡等癥，還可用于滅蛆、蠅等。藜蘆分布于東北、華北及陜西、甘肅、山東、河南、湖北、四川、貴州等地，生于海拔1200-3000m的山坡林下或草叢中。藜蘆的品種包括牯嶺藜蘆、毛穗藜蘆、興安藜蘆及毛葉藜蘆。

GDC-0449是一種具有選擇性Hedgehog信號通路的新型口服類藥物。由羅氏(Roche)的基因技術公司(Genentech)生產，已經由FDA批準用于治療基底細胞癌，這是有史以來第一個被批準治療基底細胞癌的藥物。在下面的實施例中，GDC-0449被用作對照化合物。