[發明專利]美金剛和二甲雙胍的復方藥用組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410088569.8
• 申請日: 2014-03-11
• 公開（公告）號: CN103860532A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 貢岳松;徐云根
• 申請（專利權）人: 貢岳松;徐云根
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61P25/28;A61K31/13
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種以美金剛（Memantine）和二甲雙胍（Metformin）為活性成分的復方藥用組合物、其制備方法及其治療用途。

背景技術

2010年全球有3500萬阿爾茨海默（老年癡呆癥,Alzheimer’s?disease,AD）患者，預計到2050將有1.13億患者。目前全球每年的AD治療費用估計在3150億美元。2010年我國的AD患者總數約有600萬，居世界首位。我國60歲以上老年人口2010年已超過1.7億，預計2025年將達到3.1億。超過60歲人口AD患病率估計在3％，85歲以上人口的患病率估計40％，有效的預防和治療方法的發現極為重要，目前美國FDA批準的用于治療AD的藥物主要有二類：興奮性氨基酸受體拮抗劑如美金剛和乙酰膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊。

隨著AD病癥的發展，大腦神經細胞死亡，失去了神經細胞之間的聯結，導致認知障礙的惡化，但是現有的藥物并不能改善AD神經細胞功能，只是有限的短期的改善或穩定癥狀。

美金剛主要用于改善記憶、注意力、理智、語言和簡單的操作能力的中度和重度癥狀患者。美金剛能抑制NMDA受體的過度活性，改善學習記憶。不過對AD患者精神行為癥狀的惡化只能起到短暫的延緩作用。

二甲雙胍是胰島素信號增敏劑，用于II型糖尿病的治療。胰島素調節血和腦中糖的濃度，同時調節神經細胞的代謝和刺激神經細胞的生長。胰島素阻抗性的糖尿病是AD發病的重要危險因素。有些學者也稱AD為III型糖尿病。研究發現增強胰島素信號功能，而不是用過量的胰島素來對抗胰島素抗性，更有益于改善癥狀和神經細胞功能。二甲雙胍同時能促進神經細胞的再生（Miller?FD,et?al.Cell?Stem?Cell.2012;10:650–2;Wang?J,et?al.Cell?Stem?Cell.2012;11:23–35），改善與AD相關的損傷的神經結構，當小鼠使用200mg/kg/天的劑量（相當于60kg人劑量960mg/天，顯著低于糖尿病人的推薦劑量每天1500mg，分2～3次服用)，經38天使用后，在小鼠與記憶形成有關的海馬區，二甲雙胍能顯著誘導神經元形成（增加30%以上），增強小鼠的學習記憶功能（Monte?SM,et?al.Curr?Opin?Investig?Drugs.2009;10:1049–60）。研究人員也發現二甲雙胍能增加小鼠壽命，用于抗老化，而老化是AD發病的關鍵因素之一（Menendez?JA,et?al.Aging(Albany?NY)2011;3:348–62.）。基于二甲雙胍能在體外和體內對動物神經細胞具有保護作用和刺激神經細胞形成，Rachel?Whitmer博士在2013年7月美國阿爾茨海默協會舉行的國際學術會議上作了報告，對14891例II型糖尿病人進行了分析，發現與正常相同年齡組相比，65歲以上的II型糖尿病人，其中12%～25%的病人患AD疾病的風險將增加50%，當這些II型糖尿病人使用二甲雙胍后能明顯減少AD的發病率，與使用磺脲類如格列本脲降糖藥組相比，五年內AD發病率明顯下降20%。與使風噻唑烷二酮類降糖藥組相比，AD發病率明顯下降23%。二甲雙胍能明顯降低胰島素抵抗和增加神經細胞的形成，并且二甲雙胍也能顯著改善血管性癡呆。

發明內容

本發明公開了一種治療阿爾茨海默型癡呆癥的復方藥物組合物，由藥物活性成分和藥學上可接受的載體組成，所述的藥物活性成分含美金剛或其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽。

所述的藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或對甲苯磺酸鹽；優選鹽酸鹽。優選的藥物活性成分是含鹽酸美金剛和鹽酸二甲雙胍的復方藥物。

本發明中，其中美金剛或其藥學上可接受的鹽與二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽的摩爾比優選：1:5～1:500。進一步優選1:16.28～1:195.91；更優選1:32.56～1:97.95。

本發明的復方藥物組合物，優選單位制劑中含鹽酸美金剛2.5mg～20mg，更優選5mg～10mg；含鹽酸二甲雙胍100mg～1000mg，更優選250mg～750mg。

本發明的復方藥物組合物可制成各種制劑。如普通片、普通膠囊、緩釋片或膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、脂質體、固體分散體、液體制劑等。