[發明專利]一種簡便的葉酸環保生產方法有效

申請號：	201410088171.4	申請日：	2014-03-11
公開（公告）號：	CN103896945A	公開（公告）日：	2014-07-02
發明（設計）人：	戚聿新;王全龍;鞠立柱;李新發	申請（專利權）人：	新發藥業有限公司
主分類號：	C07D475/04	分類號：	C07D475/04
代理公司：	濟南金迪知識產權代理有限公司 37219	代理人：	楊磊
地址：	257513***	國省代碼：	山東;37
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種簡便葉酸環保生產方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種簡便的葉酸合成方法，特別涉及一種利用1,2,3-三鹵丙烯、2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶、N-對氨基苯甲酰基-L-谷氨酸和氧化劑反應制備葉酸的新方法，屬于維生素技術領域。?

背景技術

葉酸，又稱維生素M，或蝶酰谷氨酸，屬于維生素的基本品種之一，其結構式如式（Ⅰ）所示：?

葉酸以其在植物綠葉中含量豐富而得名，其在動物組織肝臟中含量也較為豐富，故從肝臟提取曾作為葉酸最初的制備方法。現多采用化學合成方法，傳統方法是使用N-對氨基苯甲酰谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽以及1,1,3-三氯丙酮來制備葉酸粗品，再經過酸溶精制和堿溶精制來制備葉酸純品。例如CN101182323A提供的葉酸制備方法,首先用對硝基苯甲酰氯和谷氨酸鈉制備中間產物N-對氨基苯甲酰谷氨酸;再用氰乙酸甲酯、硝酸胍、甲醇鈉制備中間產物6-羥基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸鹽;最后用上述兩種中間產物與三氯丙酮進行環和反應得制備葉酸粗品。但是所用的1,1,3-三氯丙酮的純度較低，例如ZL90105852公開的1,1,3-三氯丙酮的制備方法，產品含量僅為40-50%。EP234503塔式法得到的1,1,3-三氯丙酮含量也僅有45-62%。目前市售1,1,3-三氯丙酮的含量一般只有50%左右，葉酸工業化生產也主要使用該50%的1,1,3-三氯丙酮來制備葉酸粗品，其中的1,3-二氯丙酮、1,1-二氯丙酮和1,1,3,3-四氯丙酮會參與反應，由此得到的葉酸很難達到國際藥典要求，歐盟藥典要求葉酸成品中蝶酸的含量小于等于0.6%。另外，由低純度的1,1,3-三氯丙酮為起始原料制備葉酸，需要復雜的酸溶、堿溶及精制等后處理過程，產生大量廢水，造成嚴重的環境污染。?

CN1096296A使用1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇與N-對氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反應制備相應的二亞胺，然后在亞硫酸鹽和PH值3-8的條件下與三氨基嘧啶酮反應得到葉酸，雖然收率有所提高，但是產品成本很高，難以工業化。也有文獻使用α，β-二溴丙醛在乙酸-乙酸鈉緩沖溶液中和N-對氨基苯甲酰谷氨酸、2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽反應制備葉酸粗品，經過精制得到含有兩分子結晶水的葉酸。但是原料α，β-二溴丙醛不穩定，在反應體系中易于分解，條件苛刻，成本高，無工業化價值。故尋求一種簡便并且避免使用三氯丙酮制備葉酸的合成?方法至為關鍵。?

發明內容

針對葉酸現有生產技術的不足，本發明提供一種避免使用三氯丙酮的葉酸合成方法，以實現便捷制備葉酸的環保生產。?

本發明的技術方案如下：?

一種葉酸的環保生產方法，包括步驟如下：?

（1）以2,4.5—三氨基-6-羥基嘧啶為起始原料，在溶劑中、相轉移催化劑存在下，與1,2,3-三鹵丙烯、N-對氨基苯甲酰基-L-谷氨酸于10℃～溶劑的回流溫度反應，滴加堿溶液調節pH值為5-6，反應1-5小時；冷卻至10-30℃，加入氧化劑，于10-30℃攪拌反應2-10小時，過濾，得濾餅；?

所述溶劑為C1-C4醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一種或組合；?

所述相轉移催化劑為四丁基鹵化銨；?

所述氧化劑是濃度為20-35wt%的雙氧水、20-35wt%的過氧乙酸或過氧苯甲酸；?

（2）將步驟（1）的濾餅用乙醇水溶液打漿處理，過濾，得葉酸純品。?

根據本發明，優選的：?

步驟（1）中1,2,3-三鹵丙烯中的鹵元素為氯、溴、碘之一或者是氯和溴的組合；其中，進一步優選所述的1,2,3-三鹵丙烯為1,2-二鹵-3-氯丙烯；最優選為1,2,3-三氯丙烯或1,2-二溴-3-氯丙烯。?

步驟（1）中所述溶劑為異丙醇、正丁醇、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。?