[發明專利]一種長循環伊立替康脂質體組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410087679.2
• 申請日: 2014-03-11
• 公開（公告）號: CN103830182A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 趙俊;陳祥峰;劉留成;金雪鋒
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745;A61K9/19;A61P35/00;C07D491/22;A61K31/506
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體是涉及一種長循環伊立替康脂質體組合物及其制備方法和應用。

背景技術

伊立替康（Irinotecan?Hydrochloride），化學名稱為：(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二氧代-1H-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基1,4'-聯哌啶-1'-羧酸酯，化學結構式為：

伊立替康的藥理作用顯示：在體外實驗中，并未發現伊立替康或其代謝產物SN-38可被P-糖蛋白MDR有效識別，且顯示出對阿霉素和長春花堿耐藥的細胞系仍有細胞毒作用。另外，在體內實驗中，伊立替康對鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抗瘤活性(PO3胰導管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51結腸腺癌)，并有抗人異種移植腫瘤的活性(Co-4結腸腺癌，MX-1乳腺癌，St-5和SC-6胃腺癌)。伊立替康對表達P-糖蛋白MDR的腫瘤(長春新堿和阿霉素耐藥的P388白血病)也有抗瘤活性。

伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物。伊立替康為抑制細胞生長的拓撲異構酶I抑制劑(L-抗腫瘤和免疫抑制劑)。它在大多數組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，而后者作用于提純的拓撲異構酶I的活性比伊立替康更強，且對幾種鼠和人腫瘤細胞系的細胞毒性也強于伊立替康。SN-38或伊立替康可誘導單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復制，由此產生細胞毒性。這種細胞毒性是時間依賴性的，并特異性作用于S期?，F有研究提示，伊立替康的細胞毒作用歸因于DNA合成過程中，復制酶與拓撲異構酶I-DNA-伊立替康（或SN-38）三聯復合物相互作用，從而引起DNA雙鍵斷裂。哺乳動物細胞不能有效地修復這種DNA雙鍵斷裂。

伊立替康化學結構中存在飽和內酯環具有pH依賴性，在生理條件下會可逆的轉變為其羧酸鹽形式，而使抗瘤活性明顯降低。國內現上市有伊立替康注射液及其凍干粉針制劑，臨床上經靜脈給藥后，游離藥物直接處于正常的生理環境下（pH值為7.35～7.45），其結構中的內酯環易發生水解反應轉變為羧酸鹽形式的開環雜質，從而使抗腫瘤活性大大降低。而且，伊立替康普通制劑胃腸道毒性大，主要表現為中性粒細胞減少和遲發性腹瀉。

脂質體（liposomes）最初是由英國學者Bangham和Standish將磷脂分散進行電鏡觀察時發現的。脂質體作為一種藥劑新技術，近年來的研究表明它具有如下優點：①水溶性及脂溶性兩種類型藥物都可包裹在同一脂質體中，藥物包封率主要與藥物本身的脂水相分配系數及膜材性狀有關；②脂質體本身對人體無毒和免疫抑制作用；③脂質體在體內使藥物具有定向分布的靶向性特性；④藥物包裹在脂質體中是非共價鍵結合，而其他藥物載體一般是以共價鍵與藥物結合，進體內后與共價鍵結合的藥物不易與載體脫落，影響療效，而脂質體中的藥物進入體內可在指定部位完全釋放出來；⑤脂質體靜脈給藥時，離開血管進入細胞間質的機會很小，因為脂質體的粒徑控制在50～200nm，正常內皮細胞間隙小于10nm，只有增生的腫瘤細胞間隙較大（＞200nm），200nm以下的脂質體容易通過發育不完善的血管壁進入癌組織，同時由于增生過快的腫瘤組織沒有完善的淋巴體液回流系統，細胞外液的回流受限制，使得主藥更容易儲留于腫瘤組織，增加了在癌組織中的濃度，即癌組織血管的滲透儲留效應（EPR效應），此現象存在于多種實體癌中，EPR效應促進了脂質體在腫瘤組織的選擇性分布，可以增加藥效并減少系統副作用；⑥藥物被包封于脂質體中后，能夠降低藥物毒性作用，增強藥理作用；⑦PEG化脂質體制劑能夠降低藥物的消除速度，延長藥物作用時間。

專利申請CN200580017600.8公開了一種伊立替康制劑，其通過離子梯度法深度包埋伊立替康，制成脂質雙層膜中只有外表面被含有親水性高分子的表面修飾劑所修飾的脂質體。專利申請CN200610105371.1公開了一種pH梯度法制備長循環伊立替康脂質體的方法。專利申請CN200980154026.9公開了一種鹽酸伊立替康脂質體及其制備方法，其中公開了離子梯度法制備含鹽酸伊立替康、氫化大豆卵磷脂、膽固醇、DSPE-PEG₂₀₀₀的伊立替康脂質體，及包含該脂質體的注射劑。

雖然上述專利文獻中記載的處方和方法已經基本上可以制備出包封率較好的脂質體，但都需要采用梯度法，或者說梯度溶液對伊立替康進行包埋，因此伊立替康脂質體的工藝及配方研究仍需要進一步優化，從而進一步提高伊立替康原料的利用率。

發明內容