[發明專利]一種丁酸氫化可的松氧化鋅藥物組合物

在審

• 申請號: 201410086364.6
• 申請日: 2014-03-11
• 公開（公告）號: CN103877117A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 曲志萍;王宇
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K33/30
• 分類號: A61K33/30;A61K47/20;A61K47/34;A61K9/06;A61P29/00;A61P37/08;A61P17/02;A61P31/02;A61P17/00;A61K31/573
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技術領域

本發明涉及一種甾體皮質激素藥物組合物，尤其是涉及一種以丁酸氫化可的松、氧化鋅為活性成分的藥物組合物。

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背景技術

丁酸氫化可的松（Hydrocortisone-17-butyrate，CAS：13609-67-1）是甾體皮質激素的一種，可抑制發炎及過敏皮膚的反應，同時亦抑制與細胞加速再生有關聯的反應而導致癥狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。由于在氫化可的松分子上引入了17-丁酸酯，使得丁酸氫化可的松的脂溶性更好，從而在外用治療時能夠達到更好的療效，同時保留了氫化可的松副作用較輕的優點，是一種可以用于兒童的外用甾體皮質激素。

氧化鋅（ZnO），作為一種金屬氧化物，外用時具有收斂、殺菌。促進傷口愈合，以及吸收紫外線的作用，因此被用于制備外用的藥物組合物，現有的氧化鋅外用制劑主要有氧化鋅軟膏，復方魚肝油氧化鋅軟膏等制劑，其氧化鋅含量從10-20％不等。

但是由于丁酸氫化可的松作為一種具有11，17，21-三羥基-17丁酸酯結構的化合物，其在制劑中的穩定性收到PH值的直接影響。經過我們實驗發現丁酸氫化可的松乳膏中在儲存過程中所產生的雜質主要是21-丁酸氫化可的松，產生該雜質的主要原因是17位酯基在儲存過程中發生了水解，并與21位羥基發生類似酯交換反應而成為氫化可的松-21-丁酸酯。美國專利申請US20040152682A1說明書第二頁表3中也公開了丁酸氫化可的松制劑穩定性實驗中主要的雜質酯交換產生的氫化可的松-21-丁酸酯（HCB-21），為了提高制劑的穩定性所以一般采用對PH值精確控制的方法才能保證丁酸氫化可的松在乳膏中的穩定性，例如CN200910228788.0。

眾所周知（馬軍營，羧酸酯水解的類型及影響因素，《?信陽師范學院學報：自然科學版?》，1998年?11卷?4期，417-421）叔醇酯丁酸氫化可的松在酸性或堿性條件下都可以進行水解，但是由于不同的PH值會對酯水解速度產生較大的影響。所以為了更好地保護丁酸氫化可的松的穩定性，一般將丁酸氫化可的松制成油膏或者是在油包水或水包油乳膏中的油相。

氧化鋅（ZnO），作為一種金屬氧化物，外用時具有收斂、殺菌。促進傷口愈合，以及吸收紫外線的作用，因此被用于制備外用的藥物組合物，現有的氧化鋅外用制劑主要有氧化鋅軟膏，復方魚肝油氧化鋅軟膏等制劑，其氧化鋅含量從10-20％不等。同時氧化鋅會造成制劑PH值的明顯變化，從而促進丁酸氫化可的松分解。

發明內容

為了更好地得到一種治療炎癥的外用藥物，科研人員經過不斷研發將丁酸氫化可的松與氧化鋅制成復方外用藥物組合物，尤其是針對濕疹較單獨使用丁酸氫化可的松、氧化鋅療效均有明顯的提高。但是在研發中發現當氧化鋅、丁酸氫化可的松進行簡單混合后，丁酸氫化可的松在加速試驗中的含量迅速下降。這種情況的發生估計與氧化鋅對丁酸氫化可的松的酯交換產生了催化作用。

為克服現有技術中的問題，本發明提供了一種丁酸氫化可的松、氧化鋅復方乳膏，通過制成水包油膏劑將氧化鋅置于油層，而創造性的丁酸氫化可的松置于水層，力爭避免氧化鋅對丁酸氫化可的松的酯交換的催化作用。但令人意外的是當含有氧化鋅的油層物料與含有丁酸氫化可的松的水層物料混合時，即使采用具有HLB值的吐溫120表面活性劑，也無法將油相分散于水相中。

經過不斷研究和試驗，我們驚奇的發現當含有氧化鋅的油相中添加十二烷基硫酸鈉與平平加A混合表面活性劑，同時水相添加表面活性劑后可以將更好地將含有氧化鋅的油相分散于水相。

一種藥物組合物，其特征在于含有活性成分丁酸氫化可的松和氧化鋅。

一種藥物組合物，其特征在于由活性成分丁酸氫化可的松和氧化鋅、一種或幾種適用于透皮吸收的藥用輔料組成。

上述藥物組合物，其特征在于為外用藥物組合物。外用藥物組合物的意義在于直接作用于皮膚，對皮膚表面的疾病發揮治療作用。

上述的組合物，其特征是丁酸氫化可的松的含量為組合物重量的0.01-0.1%，上述的組合物，其特征是氧化鋅的含量為組合物重量的1-5%。