[發明專利]制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯苯-4-基）氨基]煙酸的方法

無效

• 申請號: 201410085756.0
• 申請日: 2010-10-14
• 公開（公告）號: CN103936668A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: M·C·博伊克斯貝爾納迪尼
• 申請（專利權）人: 阿爾米雷爾有限公司
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 楊黎峰;石磊

本申請是申請日為2010年10月14日、申請號為201080046816.8、發明名稱為“制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯苯-4-基）氨基]煙酸的方法”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯苯-4-基）氨基]煙酸的方法。

背景技術

國際專利申請WO2008/077639A1已經描述了具有式（I）的結構的化合物及其制造方法。

通常已知，由于藥用物質的相關監管限制，藥用物質中存在的雜質應該減少或盡可能消失。

特別地，歐洲藥品管理局（European?Medicines?Agency—EMEA）關于金屬催化劑或金屬試劑的殘留量的規格限度指南制定了在用于制造藥用物質的合成工藝中由于使用特定的金屬催化劑或金屬試劑而存在于所述藥用物質中的金屬殘留物的濃度限值。

此外，歐洲藥品管理局（EMEA）的人用藥品委員會（Committee?for?MedicinalProducts?for?Human?Use—CHMP）的基因毒性雜質限度指南設定了藥物物質中的基因毒性雜質的濃度限值。在藥用物質中常存在的一些所述雜質具有潛在的基因毒性（試劑，中間體或副產物），或者因為它們是已知的基因毒性物質和/或致癌物質（如烷化劑），或者因為它們是顯示遺傳毒性學上說的“報警結構（alertingstructure）”的物質（Judson?P,J?Toxicol?Sci,2002,27(4),278）。

WO2008/077639A1描述了用于制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯苯-4-基）氨基]煙酸的兩步法：

步驟a)

步驟b)

發明內容

現在發明人意外地發現：通過選擇合適的反應條件，具體地通過形成并分離3,5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-胺的銨鹽，可以優化WO2008/077639A1中描述的方法，以在保持或提高反應產率的同時減少雜質的含量，所述雜質可以是源自基于金屬的催化劑的金屬殘留物、反應過程的副產物或者疑為具有基因毒性的未反應的中間體。

發明人還意外地發現：與WO2008/077639描述的方法相比，通過將Pd/C催化劑用于4-溴-2,6-二氟苯胺和3-甲氧基苯硼酸之間的偶聯反應，可顯著增加整體反應的產率。

因此，本發明的第一方面提供了一種制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯苯-4-基）氨基]煙酸的方法，其包括以下步驟：

a)提供3,5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-胺，

b)制備和分離3,5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-胺的銨鹽，和

c)使步驟b）中獲取的3,5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-胺的銨鹽進一步反應以獲得2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯苯-4-基）氨基]煙酸。

本發明的另一方面提供了制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯苯-4-基）氨基]煙酸的方法，該方法包括以下步驟：

i)在Pd/C催化劑存在下，使4-溴-2,6-二氟苯胺與3-甲氧基苯硼酸反應以獲得3,5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-胺，和

ii)使在步驟i）中獲得的3,5-二氟-3’-甲氧基聯苯-4-胺進一步反應以獲得2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-聯苯-4-基）氨基]煙酸。

本發明的另一方面提供了式（I）的化合物：

其中X-為無機酸或有機酸的陰離子。

具體實施方式